微囊蛋白1和雌激素受体α过度结合导致脆性X综合征

西安交大神经和疾病研究中心前沿科学及技术研究所；四军大药理学系连同加拿大多伦多大学生理系最近在神经科学杂志发表脆性X综合征及雌激素受体α 关系之最新研究。

脆性X综合征（FXS）是一种智力低下遗传病，由CGG三核苷酸序列的高度重复导致。微囊蛋白1和雌激素受体α的相互作用在雌激素信号通路中具有重要作用。第四军医大学的研究人员以Fmr1基因敲除小鼠（KO）为FXS模型，利用膜片钳和MED64平面微电极矩阵初步探索了雌激素信号通路紊乱导致的FXS发病机制。用MED64系统研究得到相关的17β雌二醇（E2）对Fmr1基因敲除小鼠晚期LTP的影响。将孵育后的脑片放在MED64的64电极的probe上，对位于ACC第Ⅴ层的一个通道进行刺激，记录其他63个通道的场兴奋性突触后电位（fEPSP）。野生型（WT）对比KO小鼠显示出明显的fEPSP，在保持刺激强度不变的情况下给予ACC脑片TBS刺激诱导LTP，WT小鼠中可以诱导出LTP，KO小鼠则不能。当给予1nM的E2处理后，WT小鼠的晚期LTP显著增强，而在KO小鼠仍然不能诱导出晚期LTP。实验具有良好的重复性，这些数据证明雌激素可以易化LTP的早期和晚期阶段，同时需要FMRP的参与。经典理论中认为FMRP的缺失会导致mGluR蛋白过表达，这是FXS中海马的LTD增强和皮层LTP缺失的重要原因。那么研究人员据此将ACC脑片和mGluR拮抗剂DL-AP3共同孵育30min后再用MED64系统给予TBS刺激，发现WT仍然可以诱导出LTP，而KO小鼠依然不能。当E2和DL-AP3联用时，在KO小鼠中诱导出了显著的LTP，这表明DL-AP3弥补了用E2在KO小鼠中诱导LTP过程。微囊蛋白CAV参与ER和mGluR的结合。KO小鼠体内CAV1过表达导致CAV和ER过度结合。利用CAV shRNA慢病毒微注射技术降低KO小鼠CAV水平，采用MED64记录场电位发现E2可在KO小鼠中诱导出明显的LTP，表明降低CAV可恢复E2对突触可塑性的调节。

该研究首次证明了雌激素受体α耦联脂筏微囊蛋白1（CAV1）在突触可塑性相关的雌激素信号通路上的重要作用，为发掘潜在的治疗FXS的药物治疗新靶位点提供了新的思路和可靠的理论基础。

原文链接：Increased coupling of and estrogen receptor  α contributes to the fragile X syndrome
Ann Neurol.. doi: 10.1002/ana.24358

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