去氧氟尿苷的合成方法

去氧氟尿苷的合成方法

1. 2,4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶的制备

    在反应瓶中加入5-氟尿嘧啶2g(15.38mmol)、六甲基二硅胺6g(37.04mmol)、硫酸铵0.02g(0.15mmol),搅拌加热至回流,回流反应7h.于60~80 ºC减压蒸除未反应的六甲基二硅胺,得淡黄色油状物2,4-二(三甲基硅氧基)-5-氟尿嘧啶,冷至室温后用甲醇稀释至10ml备用.

2. 2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷的制备

    在上步盛有5-氟尿嘧啶的反应瓶中加入四乙酰核糖4g(12.58mmol)和二氟甲烷25ml,搅拌15min,(室温下).再向反应瓶中搅拌滴加三氯化铝[2.2g(16.4mmol)]的二氯甲烷(1.8ml)溶液,滴加速度以控制反应温度不超30 ºC为准,滴加时间约45min,滴加毕,继续搅拌反应75~120min.

在搅拌下慢慢向反应瓶中加水1ml,搅拌20min,边搅拌边加入固体NaHCO3 8g,以反应液不溢出为宜,调至pH6.5±1,停止搅拌.抽滤,滤饼用二氯甲烷(5ml×4)洗涤,合并滤液和洗液,于50~70 ºC减压蒸除二氯甲烷,剩余物为糖浆状物2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷无需进一步纯化, 直接用于下步反应.

3. 5-氟尿嘧啶核苷的制备

    在反应瓶中加入化合物2’,3’,5’-三乙酰-5-氟尿嘧啶核苷和甲醇30ml,加热搅拌溶解#搅拌下加入NaOH[0.8g(19mmol)]的甲醇(10ml)溶液,搅拌均匀后,静置2h,用TLC跟踪[乙酸乙酯/甲醇/水(70:40:5)为展开剂] 检测为单一斑点(R1≈0.6)时,在搅拌下缓慢滴加浓硫酸0.53g(19mmol).滴毕,抽滤,滤饼用甲醇(5ml×4) 洗涤,合并滤液和洗液,置于反应瓶中加热至60~80 ºC,减压(80~96kPa)蒸馏回收甲醇,并浓缩至干,得白色固体5-氟尿嘧啶核苷,不需进一步纯化,直接用于下步反应.取所得粗品1g用无水乙醇10ml重结晶,得5-氟尿嘧啶核苷纯品0.65gmp171~172 ºC.可供分析使用.

4. 2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷的制备

    在反应瓶中加入5-氟尿嘧啶核苷和丙酮40ml,搅拌下缓慢滴加浓硫酸0.3ml,加热至回流至瓶中固体溶解.再加入无水硫酸铜3.0g,继续搅拌回流8h.TLC跟踪[展开剂:乙酸乙酯/甲醇/水(70:40:5)]检测5-氟尿嘧啶核苷斑点消失.分批加入NaCO3 2.4g调至中性,控制加入速度,以反应瓶内反应液不外溢为准.滤除无机盐,并用丙酮10ml洗涤.合并滤液和洗液,加热至70~80 ºC蒸出丙酮,剩余物用甲醇6ml和水6ml溶解(微热),趁热过滤,滤液冷冻结晶,得长针状晶体0.35g, 5-氟尿嘧啶到2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷收率80.3%,mp220~202 ºC.

5. 2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷的制备

    在反应瓶中加入化合物2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷3.05g(10.1mmol)和DMF9.15ml,搅拌溶解,再加入亚磷酸三苯酯/碘甲烷6.1g(13.5mmol),于25~40ºC搅拌反应4h.TLC跟踪[展开剂:二氯甲烷/甲醇(9:1)]检测2’,3’-异亚丙基-5-氟尿嘧啶核苷斑点消失.再加入甲醇6.1ml,继续搅拌反应30min.将反应液转至分液漏斗,用二氯甲烷15ml和2%NaSO3水溶液10ml与其混合充分振摇10min,分取有机层,用水(20ml×3)洗涤,干燥,有机层在60~70 ºC/80~90kPa条件下浓缩至原体积的1/3,冷却,放置过夜析晶.抽滤,得短针状晶体2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷.母液重复前述后处理操作两次,合并得2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷晶体3.4g, 收率81.7%,mp203~204 ºC.

6. 2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷的制备

    在氢化反应瓶中加入2’,3’-异亚丙基-5’-碘代-5-氟尿嘧啶核苷3.4g(8.25mmol)、乙酸钠3.4g(41.5mmol)、Raney Ni 1g和甲醇20ml,用N2置换瓶中空气,然后用H2置换瓶中N2,通H2反应5h,直至不再吸收氢气时,停止搅拌,结束反应.过滤,滤饼用甲醇(5ml×2)洗涤,合并滤液和洗液,于70~80 ºC下减压浓缩(80~96kPa)蒸除甲醇,固体剩余物加水10ml和二氯甲烷10ml,于50 ºC下保温搅拌1h.移至分液漏斗中充分剧烈振摇20min,水层用二氯甲烷(20ml×3)提取.合并二氯甲烷相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液于60~70ºC.下蒸除二氯甲烷,得无色透明糖浆状物2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷.无需进一步纯化,直接用于下步反应.

7. 去氧氟尿苷的合成

    在反应瓶中加入上步产物2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷一批量和甲醇10ml,搅拌溶解,再加入H2SO40 3ml和甲醇30ml,搅拌回流反应1.5h.用TLC跟踪[展开剂:二氯甲烷/甲醇(9:1)]确定反应终点.反应毕#用石灰乳中和反应液,调至pH5~6,滤除无机盐.滤液加热至70~80 ºC,减压浓缩至干剩余物加二氯甲烷10ml, 回流1h.冷却,过滤,风干,得粗品1.83g,用无水乙醇33ml重结晶,得白色针状结晶去氧氟尿苷1.52g.母液浓缩后所得固体重结晶得去氧氟尿苷0.17g. 共得去氧氟尿苷1.69g,从2’,3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷到去氧氟尿苷的收率83.18%,从5-氟尿嘧啶到去氧氟尿苷总收率为54.6%,mp190~192 ºC.