冻干制剂经验谈：关于澄清度和可见异物

    有位第四军医大的网友包老师，很喜欢跟人切磋冻干问题。他认为，浑浊、乳光或可见异物的出现与不溶性微粒的大小有关。小于10nm的微粒才是清澈透明的；当微粒大于100nm时，微粒出现在溶液中,可以引起浑浊；在10-100nm范围内，产生光散射，就可以观察到乳光、浑浊；微粒再大一些，就有沉淀和结晶析出了，这就是μm级的了。

我不知道他这种说法出处在哪，可是根据我自己的体会，我是赞成的。

至于形成微粒的原因，林林总总。聊举数例，点到即止。

1、配料工艺。

如配料的水温、加料的顺序、活性炭的吸附时间和温度、料液放置时间，等。

2、物料稳定性

有的原料存在多晶型，不同晶型的稳定性是不一样的；有的原料对温度敏感；有的原料对pH敏感；有的原料对氧化敏感，等。不稳定性物质的分解物很可能就是异物的来源。

3、料液性质

料液的浓度是个很重要的因素，这个恐怕不需要强调了。

此外，对于料液的 pH稳定性也要给予足够的重视。比如，使用缓冲对时，分析课本上的三大原则要谨记：pka尽量接近于pH，尽量使缓冲比接近于1，浓度适当地大。

4、辅料性质（如挥发性等）

最明显的就是盐酸、碳酸氢钠等例子。

5、预冻

关于快冻、慢冻等老生常谈的话题不提也罢，倒是反复预冻有点意思。反复预冻可以减小由于成核温度差异造成的冰晶尺寸差异及干燥速率的不均匀性，提高干燥效率和制品均匀性；强化结晶，使结晶成分和未冻结水的结晶率提高。大家可以在实践中揣摩一下它的妙处。

6、升华

升华速度和温度对澄清度会有影响，我了解到的情况主要有以下两点。

第一，主要是一次升华期。如果率先干燥的上层物料温度上升得过快，达到坍塌温度时，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔通道，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩，影响制品残留水分的含量，导致复水性、稳定性和澄清度同时变差。

第二，主要是二次升华期。小晶体由于具有很高的表面能，在热力学上是不稳定的，尤其是快速冷却过程中形成的小冰晶，在加热时有可能会发生再结晶，小冰晶之间相互结合形成大冰晶，使其表面积与体积之比达到最小，而大冰晶使冻干品外观不好，复水性差。因此，过高温度或过长时间地升华或保温，有时候会对某些品种不利，最明显的例子就是澄清度不合格。

7、制品成型性、残留水

有的品种，不怕空气，就是怕温度或水分。一旦获得了水和温度，变化就很迅速了。

8、真空、充氮

有没有抽真空，有没有充氮，能否将制品与氧气彻底隔离起来，避免缓慢氧化，有时候显得格外重要的。

9、内包材。

最常见的例子就是胶塞。

胶塞不仅可能吸附主药，还可能含有许多助剂，比如硫化剂。

丁基橡胶药用瓶塞的生产过程中少不了硫化。在其硫化过程中，不同的硫化体系，其生成的交联键型和可迁移物质的不同，这样胶塞在储存、高温消毒、药品封装中，低聚物的迁移性分子键联的稳定性均不同，从而影响药物的相容性。

此外，在瓶塞的生产、加工， 包装、储运等过程中，均不可避免地会发生瓶塞与设备之间，瓶塞与瓶塞之同曲摩擦，这些摩擦不可避免地产生了微粒。因此，作为制剂企业，如何避免胶塞清洗过程中的过多摩擦，也是车间技术人员需要注意的地方。

还有瓶塞的透气性，透水性易造成对水份敏感的制剂吸潮变质。作为制剂厂，我们至少要保证清洗以后的胶塞能得到良好的烘干。

10、结晶原理

无论是小水针还是冻干品，都经常听见谁在求助某某品种出现澄清度或可见异物不合格。我猜想，有一部分原因可能与结晶有关。一般来说，浓度较高的料液中的可溶性粒子都具有成为结晶理论中的核前缔结物的可能，当具备一定的形成结晶的条件时，这些核前缔结物就会不断合并，形成晶核。晶核一旦产生，晶体就生长起来了。

结晶原理告诉我们，无论是晶体生长线速率，或是晶体生长的质量速率，都取决于溶液的过饱和度或熔体的过冷度，取决于温度、压力、液相的搅拌强度及特性、杂质的存在等。

（1）搅拌能促进扩散加速晶体生长，但同时也能加速晶核的形成。

（2）温度升高有利于扩散，也有利于表面化学反应速度提高，因而使结晶速度增快。

（3）过饱和度增高一般会使结晶速度增大，但同时引起黏度增加，结晶速度受阻。

（4）至于杂质，其作用机理则是比较复杂的。下面重点阐述：

无机的和有机的可溶性杂质，可以对过饱和度、新相晶核形成以及晶体生长产生很大的影响。这些作用的机理也许是不同的，它既取决于杂质和结晶物质的性质，也取决于结晶的条件。

当杂质存在时，物质的溶解度可能发生变化，因而最终导致溶液的过饱和度发生变化。溶解度变化的原因可能不同，既可能是出现盐析效应，溶液的离子力作用，也可能出现化学相互作用。

杂质也可能与所生成的新相晶粒直接作用。可能是杂质粒子直接参与核前缔合物的长大过程，也可能吸附于结晶中心的表面上。同时，成核的速度可能因此而减慢，也可能加快。

杂质还可能导致结晶物质的晶形的变化，具体地说，导致晶面大小比例的变化。举例来说，从不含杂质的氯化铵溶液中结晶得到的是数枝状晶体，但是在含有杂质的氯化铵溶液中，树枝状的晶体分解为单独的箭形和十字形的连生体，甚至渐变为荷叶形、玫瑰花瓣形晶体，至于最终变成哪种形状的晶体，取决于杂质的浓度。晶面形状开始发生变化时的杂质浓度，称为限界浓度。（注意：晶形不同于晶体型，晶形的变化是指晶面大小比例的变化，晶面大小比例的变化无论如何也不会影响晶格结构，也就是晶型，无论晶面形状发生什么变化，晶格结构都是一样的。）

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