康宁用“心”做反应
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摘要
莫达非尼是一种抗发作性睡病药物,用于治疗与睡眠呼吸暂停和轮班工作障碍相关的白天过度嗜睡并且无副作用或成瘾性。
本文将向您介绍如何通过康宁Lab Reactor反应器无需中间纯化步骤,三步串联合成USP级莫达非尼。该工艺可以在单个串联工艺中进行,是构建端到端药物连续生产的一次非常有意义的尝试。[1]
图1. 报道的典型的莫达非尼合成路线
Bicherov[3]在Maurya的基础上做了改进的三步反应研究:
利用硫代硫酸钠和2-氯乙酰胺制备氨甲酰甲基硫酸钠(SCS,图2)
SCS与二苯甲醇反应生成 2-(苯甲酰硫代)乙酰胺中间体6
中间体6氧化合成莫达非尼(图1)
该合成路线,虽然避免使用昂贵的Nafion催化剂和含有巯基的试剂(有强刺激性气味)。但是产率和产能的问题依然没有很好的解决。
图2. 适用于连续流技术三步合成莫达非尼
研究者受到Bicherov的启发,通过仔细选择低毒性试剂和FDA3级溶剂,研究连续流反应条件。
研究过程:
结果与讨论
本文报告的工艺展示了流动化学在合成领域的优势:反应时间短,可以精确地控制反应量,以减少杂质的形成,提高再现性;
应用康宁AFR反应器串联在3分钟内即可完成整个3步反应,中间产物6的输出量为17.8克/小时,莫达非尼的输出量为5.3克/小时,纯度>99%;
该三步连续流工艺比目前任何工业化工艺E因子都低。不仅选用的溶剂环保而且产生副产物也是无害的(例如NaCl、NaHSO4);
康宁反应器无缝放大的特性有助于未来实现连续工业化生产;
药物端到端的多步合成的连续化,为药物的智能制造打开了大门。
参考文献:
[1]Green Chem., 2022,24, 2094-2103
[2]Green Chem.,2017, 19, 629–633.
[3]Chem. Bull., 2010, 59, 91–101.
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