纽约州康宁- 康宁公司（纽约证券交易所代码：GLW）今日宣布康宁®反应器AFR （Advanced-Flow® Reactors）技术取得了重大进展，推出单台年通量万吨的G5反应器，拓展了康宁®AFR技术在医药、农药、精细化工、特种化工、新材料等领域的本质安全连续生产大吨位解决方案。浙江巍华新材料股份有限公司、上海惠和化德生物科技有限公司与康宁反应器技术有限公司合作，采用康宁G5微通道反应器成功实现了单套年通量万吨级农药中间体全连续化生产，成为全球首套康宁万吨级G5微反应装置，至今已经安全稳定运行6个月。“康宁反应器技术拥有18年创新积累、12年工业化经验。解决方案覆盖从实验室多功能开发平台到模块化工业化连续生产、以及流动化学教育平台和培训。康宁持续创新、提升功能、拓宽领域，G5就是我们努力创新的最新例证。”康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理姜毅博士说，“G5不仅实现了单台年通量高达万吨，而且和康宁其它工业化解决方案（G3, G4, GP4）一样做到无缝放大。”浙江巍华新材为全球大型农药和医药客户专业研发和生产氯甲苯和三氟甲苯系列。目前有两条生产线采用了康宁G5反应器，装置运行半年来安全稳定，各项指标均达到既定目标：实现了重氮化反应 + 水解反应 + 下游分离纯化的全连续稳定生产，实验室到G5无放大效应，全流程收率和年净利润大幅度提升，生产本质安全化，重氮化持液量减少99.99%；水解持液量减少96.5%，减少占地90%，人工80%，减少三废和能耗。 “从原来老车间里的9个间隙釜到现在只需要几升就可以达到同样的产能的G5连续微反应和连续分离纯化，我们见证了颠覆性创新带来的令人惊叹的转变。” 浙江巍华新材总经理潘强彪博士说，“开车过程平稳、迅捷，上海惠和化德开发的AFR连续工艺高效独特。该项目的成功是巍华、惠和化德、康宁“共赢合作”的范例，为巍华接下来的多个AFR连续生产项目实施提供了宝贵的经验”。上海惠和化德生物科技有限公司是一家创新型流动化学工艺技术开发公司，是康宁在华的第一家康宁反应器应用认证实验室（AQL），使用康宁微通道反应器和其他流动化学工具，为客户提供连续流合成工艺包和生产项目落地服务。 “康宁独特的模块化微反应工艺开发和大生产平台系列对项目的按时交付和成功运行起了至关重要的作用。” 上海惠和化德创始人兼总经理马兵博士说。 “特别是我们团队在康宁G1反应器开发的工艺能够无缝放大到G5规模，完全消除了项目在交付进程和投资上风险。”为了满足客户具体化学品连续生产的产能、多功能性、灵活性和项目综合效益需求，康宁为客户提供性价比合理的连续工业化生产解决方案，采用并联多组G4 （年通量2000吨）、GP4（年通量3500吨），也成功实现了多套万吨级年通量AFR连续生产装置（山东京博集团益丰生化等）。这些装置都实现了无缝放大和安全稳定连续运行，其中在浙江医药股份有限公司的年通量万吨级AFR装置已经稳定运行达3年。康宁持续与医药、农药、精细化工和新材料行业的重要客户全面合作，在亚洲、欧洲和美国安装了60多条康宁AFR微反应连续工业生产线。康宁高通量微通道AFR®反应器是一种本质安全的技术，能够降低爆炸风险和危害程度；实现高效、高质量化工连续生产；降低生产成本、占地和能耗，减少对环境的影响。 

病毒使得生物医药产业成为全球各个阶层舆论和投资的热点。无论是疫苗临床还是抗疫药物开发生产，焦点都集中在 “时间 “和 “效果” 上，可谓是 “争分夺秒” ， “你追我赶” 。如何加快研发临床筛选，并迅速地、保质地进入量产，实现全球快速交付，变成全球领导人、行业领袖和广大药界企业家日夜关注的焦点。药物连续制造再次成为热点。连续制造的优势源于它具有的研发结果和商业量产的无缝放大和质量一致性，同时可以解决不少传统工艺感到困难的危化品生产，确保生产的安全性和市场的实时交付。本次直播，姜博士会给大家分享目前医药生产和连续制造推动力背后的故事，帮助制药和CDMO企业认识到行业发展的重要节点以及如何抓住这个黄金时机，提升药物研发和量产的全球竞争力，更好地适应“后病毒时代”的产业氛围和可持续发展！连续制造是特种化学品和药品生产制造的新模式，可提高产品质量均一性，增加可持续性。连续制造使用更小的生产场地，更加高效地生产多种类药品和特种化学品；连续制造还可缩短生产周期，使小批量特种药品以及按需生产的商用药品的制造成为可能。 直播预告：面对全球经济挑战，我们如何降低成本提高产品竞争力？如何提高质量树立品牌形象？康宁反应器技术将携手中国国际制药机械博览会，与大家分享，连续流技术如何帮助企业实现提质降本，安全生产。?【主题】《连续流技术提质降本，实现药品安全生产》【时间】2020年06月02日（周二），14:30-16:30【时长】2小时（主题演讲+Q&A）【形式】视频直播【报名渠道】添加会议工作人员微信进行预约报名：Colleen123主讲嘉宾简介姜毅 博士康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理 姜毅博士负责美国康宁公司反应器技术在全球的业务，2011年由美国总部派驻上海。此前担任康宁欧洲技术中心（法国）全球反应器技术和应用工程总监，康宁集团研究院（纽约州）研究部经理和项目经理。加盟康宁之前, 姜博士曾效力于美国杜邦公司和康-菲石油公司, 负责化工和能源领域的新型反应器技术开发和工业化应用。姜毅拥有华盛顿大学(圣路易斯) 化学工程博士学位，十多项发明专利, 三十多篇国际一流化工期刊论文。在美国化工工程师协会AIChE曾担任多年的新型反应器技术分会主席。姜博士曾任康宁大中华创新官，为康宁公司创新成果在中国市场的产业化作出了贡献，被中国石油和化学工业联合会、中国化工报授予“2013年度技术创新奖”，“2014年度杰出企业家称号”,2015年“中国石油和化工行业“十二五”十佳人物”，2017年度中国石油和化工行业最具影响力人物 （微化工行业），以及2018年荣获中国石油和化工改革开放40周年“本土发展推进者”大奖。

一、背景介绍新冠疫情蔓延全球，急需寻找有效药物。除了瑞德西韦，氯喹与羟氯喹同时被WHO和美国总统点名加入海外抗疫候选药物单用或组合应用的多国多中心临床试验（Solidarity Clinical Trial）。美国选用氯喹/羟氯喹作为新冠治疗候选药物的原因在于这是一种上市多年的老药，因此安全性有保障。如果选用一种全新的（未上市）的药物，其安全性是未知的，也需要花费更多的时间去验证。抛开羟氯喹是否能成为治疗新冠病毒的特效药，世界卫生组织已将羟氯喹（HCQ）确定为基本医疗保健系统的必需抗疟药，但API的高制造成本阻碍了HCQ的全球普及。因此，开发具有成本效益的合成工艺来增加该药物的普及显得至关重要。如今，采用先进技术，开发低成本广谱药物和小批量孤独药是FDA一直致力推动的目标。微反应连续流技术的兴起不光给低成本药物的合成带来可能，还可以快速应对市场的需求。2018年，弗吉尼亚联邦大学化学系和化学与生命科学工程系研究小组，在Beilstein J. Org. Chem. 期刊上发表了抗疟药羟氯喹的高效连续合成报告。小编就带大家来解读，连续流技术如何来助力这场没有硝烟的病毒战！ 二、羟氯喹的逆合成分析从羟氯喹的逆合成分析中可以发现化合物(6)是关键中间体。在传统工艺中化合物(6)通常有以下两种合成路径（图2）。反应路径1a中，使用氯酮（3）进行保护-去保护反应是优化工艺的一个关键点。虽然改进路径1b去掉了此步骤，但它使用了一个复杂的过渡金属-催化剂系统 。考虑到这些问题，研究小组通过逆合成分析，发现可以通过α-乙酰基丁内酯（8）的脱羧开环一步生成（10），然后化合物（10）可以不经分离制备化合物（6）。 三、连续流合成研究研究小组首先开发并优化了一条快速连续合成化合物10的方法（表1）。该路线的收率显著高于之前报道的合成路线 。使用55％的氢碘酸，反应温度80°C，转化率可达98%，分离收率为89％。?四、Zaiput在线连续分离由于使用了过量的氢碘酸，在进行下一步反应之前，必须将过量的氢碘酸从反应流中除去。将含有粗品（10）的产物与甲基叔丁基醚（MTBE）和饱和NaHCO3在线混合，然后使用Zaiput连续流分离器进行在线分离。在有机相中，可以得到纯化后的化合物（10）。连续分离简化了后处理步骤，大大节省了人力和时间。Zaiput高效液液分离技术是由美国MIT孵化的一项新技术。以专利技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统可以自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。 五、中间体(6)(11)的合成化合物（10）与化合物(7)反应可生成化合物（6），化合物（6）无需分离与羟胺反应，通过K2CO3的填充床生成肟（11）。从生成（11）的两步反应中可以看出，反应物的浓度对肟的形成有显著影响。使用1 M浓度的反应物，结果显示温度100°C，停留时间 20 min，转化率为85%，分离收率为78％。六、连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺作者选择了连续搅拌釜反应器（CSTR）工艺进行化合物（11）的加氢还原合成化合物（12）。用HPLC泵输送至CSTR中，并通入氢气使其反应。作者优化了化合物（12）的各个步骤后，将各个步骤合为一个连续的反应过程。该过程将化合物（10）转化为化合物（6），再继续转化为化合物（12）（图4）。最终产物化合物（12）的收率达到68％。七、羟氯喹的连续釜式合成为了整个工艺流程的连续化，作者选择使用CSTR 研究最后一步羟氯喹的合成。作者考察了溶剂和碱对HCQ（1）收率的影响。实验总结：•连续合成工艺大大缩短了反应时间•减少了步骤并提高了单个反应的收率•使用了更具成本效益的起始原料和试剂•连续合成与连续分离技术的完美结合，促使了整个过程的连续化•具有成本效益的合成工艺来增加该药物在未来的普及新工艺与目前传统的商业工艺相比，总收率提高了52％。连续方法采用连续流反应器、在线连续分离及连续搅拌釜反应器的组合，过程更加安全可靠。参考文献：Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592. doi:10.3762/bjoc.14.45康宁在中国独家代理：Zaiput 高效液液分离器以专利技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。分离器有一个混合流体入口和两个出口，分别为有机相出口和水相出口，分离器使用过程中不需要任何准备或校准。分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统可以自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。产品特性:•分离液体不依赖密度差，可分离乳液•在连续流动过程中，分离器可实现连续在线分离•非常低的死体积，优异的化学耐受性，可在压力下运行•可实现实验室规模放大至工业化生产规模•高效分离降低萃取溶剂消耗•非常适合活性或不稳定中间体的分离

背景介绍环氧苯乙烷又称氧化苯乙烯，可用作环氧树脂稀释剂、UV-吸收剂、增香剂，也是有机合成，制药工业、香料工业的重要中间体。如环氧苯乙烷催化加氢制得的β-苯乙醇是玫瑰油、丁香油、橙花油的主要成分，广泛应用于食品、烟草、肥皂及化妆品香精。 二、传统工艺分析环氧苯乙烷工业上主要通过卤醇法和过氧化氢催化环氧化合成。卤醇法由于其能耗高，污染重，是一个急需改进的工艺；而借助有机金属催化进行的过氧化氢环氧化因其环保，无污染等优点，使得该工艺具备广阔前景。但其缺点也很明显，反应时间过长，过氧化氢用量过大，制约了其工业化应用。 三、连续流工艺探讨福州大学的连续流专家郑辉东团队就苯乙烯环氧化进行了一系列连续流研究，希望借助微反应器技术解决苯乙烯催化环氧化存在的问题。首先作者对2,2,2 -三氟苯乙酮的催化机理作了探讨。氟原子是一个良好的吸电子基团，2,2,2-三氟苯乙酮能与MeCN和H2O2反应后，生成一个更具活性的五元环氧化剂中间体，稳定这种过渡态是提高反应转化率和选择性的关键。?接着郑教授团队用该催化剂进行了釜式工艺的对照实验，确定了反应的催化剂，溶剂及缓冲液体系（如上图所示），并完成了20mmol的放大实验。这里，作者进行了釜式条件下，反应时间和转化率相关性的研究，如下：结果表明，只有通过延长反应时间至5小时，且增加反应浓度（减小反应体系的溶剂和缓冲液用量），才能得到90.3%转化率，95.7%选择性（Fig 1b）；此外，过氧化氢的用量需4个当量。作者分析原因，认为是非均相反应放大过程中，两相无法快速有效地混合以及换热效率低下导致局部反应差异化过大所致。因此，作者希望借助Corning 反应器高效优异的传质传热特性来解决这一问题。作者根据釜式工艺，在筛选优化了反应温度，催化剂比例，溶剂配比和流速等参数后，最终确定以模式3进行连续流环氧化，如下图所示，在模式3下，反应在80℃，背压8bar，总流速30ml/min，缓冲液流速8.5ml/min，通过过氧化氢的二次进料以及首次反应液的二次反应，可实现96.7%转化率，95%选择性，最终收率可达91.8%。整个反应耗时仅需3.17min，与釜式工艺的5小时相比，反应时间大大缩短，且反应效果更好（釜式工艺下，转化率仅90.3%），此外过氧化氢用量减小至3个当量。究其原因在于Corning反应器独特的心形结构设计，从而大大强化了反应过程中的传质和传热，使得反应速度大大提升。实验结论：●通过Corning连续流反应器发展并优化出一种新的苯乙烯环氧化工艺；●使用该连续流工艺，可获得较之釜式更为优异的反应结果，转化率96.7%，选择性95%；●该连续流工艺反应耗时更短（3.17min），安全性更高；●该工艺可以无缝放大，非常适合苯乙烯环氧化的工业化应用。参考资料：Journal of Flow Chemistry (2020).  DOI:10.1007 /s41981 -019-00065-62018年9月5日，福州大学和美国康宁公司就微反应器应用创新达成战略合作伙伴协议，成立了福州大学-康宁反应器应用认证实验室。这是美国康宁公司在中国高校系统搭建的第一家反应器应用认证实验室，也是全球第6家反应器应用认证实验室。福州大学是国家“双一流”、国家“211工程”重点建设大学。石油化工学院在坚持发展创新的同时，一直把环保和安全作为专业教育的重要内涵，同时积极推进“产学研”深度融合，实现了多方的互利共赢、共同发展。福州大学-康宁反应器应用认证实验室成立一年多，在郑辉东教授的带领下，完成了多项研究，实验室成果的技术转化正在稳步推进中。康宁反应器技术有限公司版权所有未经许可，不得做任何形式的转载和出版

从2月14到5月12，不到3个月的时间，康宁举办了9场线上免费会议。您还记得我们都讲过什么吗？-    02/14 化学加平台：本质安全技术，助力化工高质量发展-    02/18 化工邦平台：连续流技术在硝化反应中的应用-    03/03 康宁平台：实验室中的智能化 – Lab Reactor带您进入连续流世界-    03/17 康宁平台：连续流工艺开发实用技术及案例分享-    03/24 康宁平台：马兵博士 微反应技术之我见—从工艺开发与工业化应用-    03/26 API平台：本质安全微化工技术助力医药高质量创新发展-    04/14 康宁平台：微反应技术放大、安全及投资效益-    04/20 API平台：关于微反应器连续流技术在原料药研发生产中的思考-    04/28 CPhI平台：关于微反应器连续流技术在原料药研发生产中的思考如果您是康宁AFR线上会议的粉丝，在过去的日子里与我们一起走过了抗疫的艰难时光。即使您是微反应技术的小白，如今也变成了能说会道的微反应技术的高手；如果您从事微反应连续流技术，相信您一定工作更加得心应手。要打造化工过程的全连续，除了反应器之外，还有很多秘密武器。如果您想了解，那就继续跟随康宁，揭开化工连续流全过程的神秘面纱吧！本次技术分享，我们邀请到了康宁反应器技术中心（中国）主任伍辛军博士。伍博士将重点介绍连续分离技术和在线检测技术的种类、原理和应用案例，配合微反应技术，打造精细化工及医药研发和生产的全连续过程。 报告题目：连续分离和在线检测技术为医药化工全连续创造条件演讲提纲：-为什么要连续化？——往期热点回顾-连续分离技术的问题和难点分析-实用连续流分离技术及成功案例分享-在线检测技术有哪些？-实用在线检测技术及案例分享主办单位：康宁反应器技术有限公司会议时间：5月12日晚上20:00-21:30会议形式：网络微信直播会议报名方式:1.打开 “康宁反应器技术” 微信公众号2.点击5月7日发布的文章【康宁线上讲座第五期】微反应技术放大、安全及投资效益3.长按文中二维码或点击阅读原文，即可报名会议免费，会议将以微信群或直播的形式进行。早日报名入群，限额300名，先到先得。 演讲嘉宾介绍:

?2010年，我们来到中国，至今已过十载。十年艰辛，十年腾飞，我们用汗水浇灌。十年风雨兼程， 十年成绩斐然，我们的足迹留在了祖国的大好河山。十年前，康宁反应器在中国只有一台研发设备。但我们相信，星星之火，可以燎原。十年后，康宁研发设备已被用户广泛接受，数百套研发设备落户中国，数十套工业化设备正为客户创造价值。十年前，知道微通道连续流技术的人寥寥无几。十年后，连续流技术已成为化学领域的十大先进技术之一。十年来，我们与广大新老客户一路随行、风雨同舟、共同成长。因为你们的信任，才有我们的今天。为答谢广大新老朋友的支持与厚爱，也为了我们能再接再厉，不断提高服务质量，我司将拿出丰厚的礼品来进行本次调查抽奖活动。希望您一如既往地支持我们，化学化工的未来，需要我们共同努力！ 活动时间: 2020年4月24日-2020年5月10日参与方式：从2020年4月24日至2020年5月10日，关注“康宁反应器技术”官方公众号，打开4月24号发布的“有奖调查文章”，扫描二维码或点击"阅读原文"，完整填写调查问卷并成功提交者即可参与。 活动细则活动截至时间：5月10日24点成功提交问卷的人可以获得一次抽奖机会，请勿重复提交如果我们多次尝试仍无法联系到您，视作放弃此次的礼品本公司拥有活动的最终解释权

Malcolm B. Berry博士根据他多年从事连续流技术的经验，于2020年3月24日在American Pharmaceutical Review发表文章总结他在GSK领导的世界上第一个API多级连续制造平台的体会。今天就给大家介绍这篇文章。●关于作者：Malcolm B.Berry 1993年毕业于帝国理工学院，获博士学位。制药行业28年的工作经验。在GSK工作了26年，从事工艺研发和工艺转化。在GSK工作期间，他一直致力于开发新的化学品和新药分子的合成新工艺。他有着研发试验工厂的经验，并领导从研发到制造的新工艺和连续工艺的技术转让。在离开葛兰素史克之前，Malcolm被认为是一位杰出的领导者，曾获得过一项著名的研发领导力奖。Malcolm职业生涯的亮点是在GSK成功领导了一个由50多人组成的大型多功能矩阵团队，跨越研发和多个制造地点，将GSK现有丙酸氟替卡松（FP）产品从釜式生产过程重新开发为连续生产过程。这是GSK全球生产API的第一个多级连续过程。工厂模块于2015年在新加坡安装，2016年调试，2017年验证。新工艺分别于2018年第3和第4季度提交给欧洲和美国的监管机构。这是监管机构批准的第一个多级连续原料药工艺。●革命：近几十年来，制药行业新药生产的审批重点正在经历一个革命性的转变。由以最终产品测试的质量控制模式，正在向以制药过程参数控制模式转变。只要确保过程参数被控制在规定的范围内即可保证药品的高质量以及质量一致性。●质量源于设计：QbD这种思维方式上的改变被称为质量源于设计或QbD；这是概念在工程行业已经早有建树，并且也证明了大多数质量问题都是由于设计不好的过程而引起的。QbD已在许多行业被证明是有效的，并在汽车行业得到了广泛的应用。QbD的一个核心部分是设计空间的概念；国际人类用药技术要求协调理事会（简称ICH）将其定义为 “输入变量（比如材料属性）和过程工艺参数的多维组合和相互作用以确保质量” ，见ICH中Q8.1指南。●连续加工与QbD：制药行业试图弄清楚这一变化对他们以及他们的工作方式意味着什么，它激发了人们对使用新的制造工艺和过程分析技术（PAT）的兴趣。这表明，人们越来越希望转向一种新的质量模式，即实时控制质量。在我看来，连续工艺是融合QbD的理想的技术和工艺伙伴。图1为最近批准的多步合成工艺生产原料药丙酸氟替卡松的连续生产装置连续地运行一个工艺过程意味着每一个单元操作都在不同的设备中运行，每个设备都可为各自的目标而专门设计。每一个连续的单元操作都按照一组专门设计的参数进行运行。在化学反应为例，连续反应器为每个分子提供一个稳定的环境，具有一致的混合、加热和反应时间。这种情况被称为稳定状态，所有工艺参数都处于受控和稳定状态；这在FDA的连续制造指南中被进一步定义为“控制状态”。●连续与批次操作与连续工艺技术相比，间歇釜在过去的100多年里没有太大的发展；它仍然是一个带有加热或冷却功能的搅拌罐。然而，间歇釜有许多优点，因为它是一种通用设备，是各行各业的“万金油”。间隙釜可用于溶解起始化工原料、用于进行反应化学、用于反应淬火、用于进行液相-液相分离、用于进行蒸馏、结晶的釜。然而，一个用途多样的釜，不可能在所有的单元操作中都表现杰出。间歇釜工艺是以动态方式运行；温度分布通常在整个过程中变化，混合特性随着物料填充程度的变化或搅拌器转速的升高或降低而变化。以这种动态方式操作大型反应器釜（>10000升容积）不能像小反应器釜（升容积）一样将反应条件控制在稳定的范围。●实施的障碍：考虑到连续工艺的诸多优势，为什么我们的行业对其的接受如此缓慢？原因是复杂的；除了在该行业有过多的传统设备资产正在折旧的情况下投资新工厂增加成本外，对使用新的、未经验证的制造技术生产潜在新分子药品的兴趣就不高了。根据我的经验，把权力仅仅用在一个技术概念的成功验证，还不足以推动新技术的采用。新技术的实施之路需要领导力和清晰的愿景，以使您的公司做好变革的准备。千万别低估了要影响你公司大部分群体所需的努力，否则，只会延长新技术采用所需的时间，并让新技术的采用阻力重重。●监管风险：制药行业面临着诸多不确定的风险，所以在采纳新想法时非常谨慎。我们花了很多时间来分析风险所在以及如何分散，而不是想办法加快连续流工艺的采用。2019年12月，我们之前提交的多步连续工艺制程，得到了两大监管机构的批准。请放心，尽管仍有许多进展要取得，但在实施方面没有额外的监管障碍。当前的QbD框架和ICH指南在设计和实施API的连续制造过程时仍然适用。当前和即将发布的API、药品和生物制品的连续制造指南3有助于进一步定义期望值并鼓励更多提交申报。20年前，我开始了自己的API多步连续制造之旅。作为一家大型制药公司原料药流动化学组的组长，我参与了一个多用途试验工厂的设计和调试，该工厂是为我和我的小组开发的原料药连续工艺示范平台而创建的。在8年的时间里，我们开发并成功地向我们选择的每一个新的化学物或NCE证实了很多多步连续合成工艺的可行性。然而，由于在早期阶段的项目的高度变数，这些NCE没有一个成为最终产品，因此没有能够进入生产工厂实施。虽然连续制造能够使难合成的化学过程实现放大，加快临床试验速度，但真正的机会还在于制造业。为此，我要说的是，连续制造代表了制造业模式转变的新天地，而不仅仅只是另一个研发工具；稍后将对此进行详细介绍！为了在生产部门中获得实实在在的利益，我选择重新开发一个现有的产品的制程，改变原有的间隙批操作工艺成为连续制造工艺；和外部监管部门进行不断的沟通是这个项目计划的重要部分。●与外部监管沟通：2013年9月，作为新技术汇报会的一部分，我在FDA总部给一群高级别领导作了汇报。到了2015年，这个工艺过程基本上开发好了，我们在9月份与欧洲医疗机构（EMA）的PAT小组，在12月与FDA的新兴技术小组进行了交流。在此期间，工厂（见图1）的设备安装、调试和运行已经开始了。团队和我开了几次具有里程碑意义的会议；我们邀请FDA的ETT在2016年8月到生产现场进行为期5天的运营前考察。2017年3月，我们与PMDA代表举行了一次为期4天的类似会议。我们也邀请了EMA PAT团队到生产现场进行类似的运行前考察，但由于预算限制，他们遗憾地未能够接受我们的邀请。回顾过去，我现在清楚地看到，预先交流的一个最大的好处是促进内部意见协调；和监管机构定好一个日子确实可以集中公司各部门的注意力，促使公司内部在和监管部门见面前就做好充分准备。在监管会议上进行了许多有用的讨论，在申报前的与监管的预先交流中已经反映这些背景。其中一个例子是PAT的使用及其在控制策略中的作用。值得花一点时间来讨论，以充分了解这些问题的根源。这是该公司整个制造事业部的个多步连续工艺制造。出于这个原因，很自然的，我们就将在研发中使用的同样的一套PAT工具用到了制造生产平台上。因此，有助于促进技术转让的顺利进行，使制造结果与早期的研发数据更好地比较。然而，这里出了问题；从传统的PAT设备（在线HPLC和电导率探针）采集的数据仅用于比较目的或仅供信息参考。我们的控制策略和设计空间是在质量管理体系的指导下，基于输入的材料属性（指标）、连续化学过程和API釜式淬灭的控制参数的多元组合、结合所有常规cGMP控制。控制策略并不受PAT仪器收集的数据的影响。因此，PAT的作用在整个监管审查过程中都受到了挑战，因为在制造环境中PAT的存在不能仅用于信息的收取。在这个例子中，我会建议Coriolis质量流量计和许多温度计探头可以被视为真正的PAT工具；它们从根本上测量过程参数，并向控制系统提供输入，促使将参数保持在设计范围内。其余的监管问题，无论是事前还是事后，基本上都是和操作有关的，以确保通常的检查、调整措施到位。举例来说，该工艺使用两个分流至废物阀（DTW），如果工艺参数值超过设计范围，则触发该阀。在工艺过程波动情况下，阀门不会自动打开；相反，会根据工艺序列的停留时间分布（RTD）启动计时器。当定时器到期时，控制系统在过程扰动中产生的物料到达之前打开DTW阀。因此，收集罐中的材料质量得以保持，并将转移到废物中的材料量降至最低。为了进一步解释这些操作的背景，要求提供额外的数据，以解释反应器机组的特性，以及如何使用RTD计时来触发废水阀的分流。这些档案材料于2018年底提交给FDA和EDQM，并于2019年12月获得两家机构的批准。FDA批准了这一工艺制程，而没有进行预批准检查；人们也许问为什么，但是，预申请过程中交流的程度和质量可能是一个促成因素。●下一步：既然一个多步合成的原料药连续生产申请已经在制药行业内获得批准，那么有必要再次思考为什么变革的步伐如此缓慢。我有幸与这个行业的许多主要参与者合作。从我的角度来看，大多数公司都希望自己的研发部门能起到带头作用，并选择在哪里、在什么时间节点、以及如何将新技术应用到新车间的新合成路线中。虽然研发部门选择最佳路线和评估合适的技术是值得做的，但是，由于研发项目的关停，这种做法不会在原料药行业内带来任何显著的推进速度。我们接受连续流工厂比相对的传统间歇工艺工厂建造成本更低、占地面积更小、能耗更低，但是，这将对患者有什么好处？大多数大公司在内部都考虑过药品质量事故的代价。从批操作工艺到连续制造工艺改变给制造过程提供了精准的工艺控制和实时质量管理能力，这是一个“跳跃性”提升。实现这一目标需要一个由制造业驱动而非研发驱动的战略。也许，对原料药制造商来说，一个现实的第一步，是将现有生产中有杂质麻烦的步骤，重新开发，实现连续工艺过程。B.Berry博士在制药行业工作了28年，26年的职业生涯都是在API工艺开发方面度过的。在过去的二十年里，他一直致力于API的连续处理。他最近创办了自己的公司MB Chemistry Consulting Ltd，在设计和实施连续处理方面担任独立顾问。本文中表达的所有观点都是作者的，是作者在整个行业工作经验的总结，并不代表前雇主。

康宁反应器技术已成功举办了六场线上会议，场场爆满。微反应技术在中国医药化工界已成热门话题。还记得吗？2月14日，化学加微信会议2月18日，化工邦千聊直播3月03日，康宁平台微信会议3月17日，康宁直播平台开播3月24日，惠和化德马兵做客康宁直播间3月26日，国药励展联合康宁畅谈微反应如何深入了解微反应技术，用微反应器开发好的工艺，顺利实施工业化生产，为客户带来效益是企业最为关注的问题。康宁的系列报告将给出您想要的答案。今天发布的是康宁反应器技术平台上的第四期直播会议。康宁以市场需求为导向，客户利益为目标。在4月07日第四期的报告中，康宁反应器技术中国区总工欧阳先生将向您详细介绍微反应技术工业化中大家关注的的工艺放大、本质安全及投资及经济效益等问题。机会难得，不要错过！?主办单位：康宁反应器技术有限公司会议时间：4月07日20:00-21:30会议形式：网络微信直播会议 会议免费，会议将以微信群或直播的形式进行。早日报名入群，限额300名，先到先得。报名方式:关注“康宁反应器技术”微信公众号打开3月30日发布的文章【康宁线上讲座第四期】微反应技术放大、安全及投资效益长按文中二维码或点击阅读原文，即可报名 嘉宾介绍欧阳秋月，毕业于天津大学精细化工专业。曾在道康宁公司担任多年的生产经理和总工，在BP 公司和中国石化担任过工程师和营运经理等职务。欧阳秋月，现任美国康宁公司反应器技术有限公司（中国区域）总工，负责反应器配套设备的选型和反应器工业化生产的应用。欧阳先生致力于化工行业20余年，参与和领导多套化工装置的设计，安装，调试和运行。 报告主题介绍《微反应技术放大、安全及投资效益》本次会议的主要议题：传统化工工艺放大的原理和存在的问题康宁微通道反应器放大原理微反应器的本质安全是指什么？如何验证微反应器的安全性？微反应器工业化生产的案例分享微反应器工业化生产经济效益分析 如何顺利成功实现微反应器工业化生产？关注康宁反应器技术微信平台，了解更多会议及案例分享！

康宁G1反应器每小时可生产24升，康宁G4反应器每小时可生产720升洗手液。由于新冠病毒全球大流行，目前洗手液短缺。选择先进的康宁反应器，快速制造洗手液，以满足迫切的市场需求。进入“康宁反应器技术”微信公众号，点击3月24日发布的文章观看视频。学习如何在先进的流动反应器中有效地制备洗手液（Hand Sanitizer）。面对突发情况，康宁团队迅速应对，克服停工停产的困难，利用全球供应链，仅用数天就完成了从设计、制造、运输、到现场安装调试的整个交付过程，而这些通常需要花费数周甚至数月。康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理姜毅博士说道：“除了全球供应链系统，我们之所以有能力应对这类紧急状况，还得益于康宁反应器本质安全的特性，坚固且耐腐蚀的材料、灵活的模块化设计、以及可以迅速将产能从实验室规模扩大到工业化生产的能力。” 康宁反应器不但可以快速组织生产疫情所需要的洗手液和消毒液，还积极配合药企，研发应对疫情的特效药。

花开时节，好想见你。疫情当前，相见不易。让我们还是网上相聚吧！今天，康宁线上课堂再报喜讯。我们非常荣幸地邀请到上海惠和化德生物科技有限公司，创始人、总经理；华东理工大学国家超细粉末工程研究中心，首席科学家马兵博士亲临康宁线上课堂。马博士将于3月24日晚上八点和大家分享：微反应技术之我见—从工艺开发与工业化应用 主办单位：康宁反应器技术有限公司会议时间：2020年3月24日20:00-21:00会议形式：微信直播会议会议免费，限额300名报名方式:1.     关注“康宁反应器技术”微信公众号2.     打开3月17日发布的文章《马兵博士公开课—微反应技术之我见—从工艺开发与工业化反应》3.     长按文中二维码或点击阅读原文，即可报名嘉宾介绍马兵 博士上海惠和化德生物科技有限公司创始人、总经理华东理工大学国家超细粉末工程研究中心 首席科学家马兵博士，江苏南京市人。本科和硕士就读于南京大学化学系。博士毕业于美国杨百翰大学（Brigham Young University）化学系，主要研究方向是天然产物全合成。曾在J. Am. Chem. Soc和Agnew. Chem. Int. Ed. 等杂志发表过多篇高水平论文。2009年博士毕业回国后，曾供职于保诺科技（北京）有限公司，从事新药研发工作。2010年秋，加入美国康宁公司，筹建微通道反应器中国事业部。历任应用开发经理、技术中心经理、和大中华区商务总监。为微通道反应器技术在国内的应用开发和商业推广起到了积极作用。2015年夏，创办上海惠和化德生物科技有限公司，成为国内首家专注于微反应项目开发和产业化的公司。提供从工艺开发、工业化装备制造、到工业化“交钥匙”工程等 ”一站式 ”全方位服务。公司已经完成各类化学反应300个，深度开发工艺包30个，已完成多个工业化项目开车。 报告介绍报告题目：《微反应技术之我见—从工艺开发与工业化应用》自2010年以来，微通道反应器技术在精细化工行业里的应用逐渐成为热点。以康宁公司为代表的国外微反应器供应商深度开发中国市场，同时也带动了国内设备制造商积极跟进。火热的市场推广极大地促进了微反应器技术在工业化上的应用。但是，仍有各种因素的存在妨碍了该技术的推广，包括有政策的原因、技术的原因、也有市场的原因等等。该报告将基于报告人在微反应技术领域十年的从业经验与观察，深入分析行业背后发展的机遇与瓶颈，并结合一个个案例的阐述，分析如何开发微反应工艺包、如何设计工业化系统、如何完成项目申报等等。康宁公司介绍康宁公司是一家有着168年创新历史的美国财富500强企业，总部位于美国纽约州，是玻璃、陶瓷和光学物理领域的全球领导厂商，成功开发了众多创造了新行业, 并改变人类生活的技术和产品。2019年全球销售额达117亿美元，近5万名员工。康宁是一家原创型高科技创新企业，每年总销售的8-10% 投入到研发。最近，康宁位列由美国最具影响力的商业杂志之一《Fast Company》评出的 “2019年度全球最具创新力公司榜单”。1980年，康宁进入中国市场，见证并经历了中国四十年的改革和发展。康宁从一个10几人的海外企业办事处，发展今天生产和销售遍布17座城市，拥有近5000名大中华员工的高科技企业。康宁荣获2019年度“中国杰出雇主“称号。 康宁反应器技术有限公司 康宁反应器技术有限公司是康宁全资子公司，总部位于江苏省常州市。康宁高通量-微通道 Advanced-Flow® Reactor（AFR）技术为客户提供具有成本效益的解决方案，专业的工程支持，以及超过 168年的材料和制程经验。康宁AFR的独特设计和系统集成，可实现从化学品的实验室可行性验证到工艺开发优化、再到工业级大批量生产之间的无缝对接，适用于30~50% 的医药、农药、精细化学品和特种化学品的合成生产。康宁公司自2002年开始了AFR的关键部件“微通道模块”应用普适性的全面开发，一直致力于向客户提供业内领先的产品和服务，并持续投入反应器和系统集成技术的研发。经过18年的原始创新的积累，康宁拥有一系列覆盖反应器和系统的技术以及其应用的专利，截止至2019年3月，康宁反应器技术在全球范围内申请了专利224项，已授权157项，其中中国授权专利34项。目前，康宁反应器技术可以为客户提供从研发到生产的系列微通道反应器和配套设备，全方位为客户提供安全有效的解决方案。至今，康宁AFR在全球已安装了数百套实验室装置设备，工业化规模设备的安装量也逐年上升，包括数十套在不同应用领域的工业化连续生产装置。      关注康宁反应器技术微信平台，了解更多会议及案例分享！

最近几场微反应器技术线上会议，让朋友们对微反应连续流技术有了一定的认识，但也问题多多。?  微反应能做有固体参与的反应吗？?  反应中产生气体怎么办？?  微反应是否只能做反应速度快的反应？?  反应物粘度大能做吗？?  微反应无缝放大是真的吗？?  如何判断一个传统工艺是否适合连续流？?  究竟如何来开发连续流工艺？ 谢谢第一期参会的代表给我们的反馈，问题我们都收集到了。3月17日晚上8点，就让我们来聊一聊这些事。 主办单位：康宁反应器技术有限公司会议时间：2020年3月17日20:00-21:00会议形式：网络微信会议演讲嘉宾： 马俊海   高级工程师&区域商务总监，康宁反应器技术有限公司马俊海，毕业于中国药科大学药物化学专业，硕士研究生。在校期间从事天然产物藤黄酸全合成的部分课题研究。曾就职于绿叶思科，东南药业从事药物合成的研究工作。2013年加入康宁公司，现任康宁反应器技术区域商务总监。具有丰富的微通道反应器技术项目评估、工艺开发、平台建设、培训等经验，目前已经成功协助实施了多个工业化项目。本次会议的主要议题：?  康宁G1反应器系列介绍（设计、传质、换热、材料、配套）?  如何判断反应在连续流中的可行性?  连续流工艺参数设计与传统的区别?  连续流反应中固体的处理（固体参与、生成固体）及案例?  连续流反应中气体的处理（气体参与、产生气体）及案例?  微反应器中粘度的处理（范围）及案例?  微反应工艺的放大效应 如何报名1.  关注微信公众号：康宁反应器技术2.  打开3月9日发布的文章“康宁反应器技术线上讲座第二期来啦！”3.  识别文中二维码经行报名      系列讲座预告 我们一直在组织和优化康宁微反应器技术系列讲座。下列议题正在准备中，如有您关心的议题，请关注我们的会议发布。如果您感兴趣的议题不再此列中，请来信告诉我们，康宁会根据您的需求组织会议。?  连续流工艺开发实用技术及案例分享?  连续流工艺开发及放大?  康宁反应器技术工业化案例分享?  Zaiput连续分离及在线核磁技术?  连续流技术在药物研发中和生产中的应用?  连续流技术在农药研发及生产中的应用?  连续流技术在硝化及加氢反应中的应用?  连续流技术在光化学及卤化反应中的应用 会议免费，会议将以微信群或直播的形式进行。早日报名入群，即使错过会议时间，也可进群学习。具体会议内容以实际安排为准。敬请关注康宁反应器技术微信平台的信息发布。 关注康宁反应器技术微信平台，了解更多会议及案例分享！

开讲啦！2020年3月3日晚上8点，康宁系列讲座第一讲如期与大家见面了。 颜值担当、技术过硬的康宁反应器技术中心主任伍辛军博士在一个半小时的交流中侃侃而谈，化学不再枯燥，新技术也不再神秘，似乎就要触手可及了。今天，小编就来领着大家去看看伍博士都讲了些啥？美国MIT发明的智能化连续合成仪，包括了算法、设计、搭建和合成。连续流技术已成为化学领域的十大先进技术。化学界的同行们，您进来了吗？如果还没有，没关系。让我们从连续流技术的教育开始吧。化学人和医生都不愿意让自己的孩子学化学和学医。其实，未来的化学家和医生都不会是现在的生存模式，而改变得靠先进的技术。如果，化学家只需利用自己的知识去控制机器，您是否觉得当化学家也非常有意义呢？如果一台化学合成仪一天可以合成1500组实验，如果一台机器人化学家跟从您学习一段时间就会自己设计和完成合成反应，您是否觉得您就是一个成功者？这些其实都能做到，并且已经做到。而连续流是智能化的一个重要方面，这是不是改变了您对连续流的看法，激发了您对连续流技术的渴望。流技术可以探索新的合成方法，做传统工艺不能做的反应。连续流技术可以扩大您的研究领域，给您一个崭新的世界。连续流技术新方法一旦建立，可以迅速进行拓展，建立化合物库，也许几年的工作在几个月就可以实现。这就是21世纪的效率。碳和氢构成了千千万万的化合物，新材料一直是人类追求的目标。连续流技术又给了您一条通道，相比传统反应形式，连续流技术可以得到性能更好的材料，并发明出新的材料。连续流技术绝不是仅仅用于研究。看，MIT一台冰箱大小的制药机可以合成六种药物了。连续反应，连续处理，在线监测，质量可靠。成本如何？很多人关心的问题。连续反应，连续处理，在线监测，质量可靠。成本如何？很多人关心的问题。大大节省！！！来看看GSK公布的数据吧！•75% 溶剂消耗的降低（ 3吨产品减少50,000升溶剂消耗）•95% 用水的降低 (3吨产品减少250,000升用水量)•52% 碳排放的减少（转化）•19% 碳排放的减少（整个工艺）•90% 占地面积的降低•大于50% 固定资产的降低•75% 制造周期缩短•86% 人力成本的节约GSK从连续制造中获益，也更坚定了走连续流制造之路。微通道只能做研发和小批量生产吗？No. No. No.智能化，小装置有着大能量。 康宁万吨级微通道反应器装置已有多套，稳定运行快三年了！那些危险的化学反应已被本质安全的微通道连续流技术代替。希望化学人爱上研发，化工人在工厂都能坐在控制室。小编无法代替伍博士与您深入交流，只想抛砖引玉，让您也爱上连续流！爱上康宁微反应器系列讲座，爱上康宁。关注康宁反应器技术微信平台，期待3月17日，康宁反应器技术微信交流第二期！

【2020康宁反应器技术年会延期通知】 期待着的2020康宁反应器技术年会，因为新冠肺炎的爆发将延期到2020年6月21日在上海举行。考虑到6月22-24日2020 CPhI& P-MEC China将在上海开幕，康宁反应器技术交流年会地点变更为上海浦东，时间定为6月21日，CPhI展会前一天。康宁真诚地为客户着想，一次出行，两场活动，让您满载而归。具体会议通知，请关注康宁反应器技术微信公众号，后续将陆续推出。 【康宁反应器技术线上讲座开播啦】 年会延期，复工延期，但化学人学习连续流新技术的热情不减。康宁反应器技术将陆续推出系列连续流技术线上讲座。实验室中的智能化-带您进入连续流的世界康宁G1反应器连续流流工艺开发案例分享康宁反应器技术工业化案例分享Zaiput连续分离技术在线核磁技术连续过滤技术连续流技术在药物研发中的应用连续流技术在农药研发及生产中的应用连续流技术在光化学中的应用连续流技术在硝化反应中的应用连续流技术在加氢反应中的应用连续流设备的安全和腐蚀 会议免费，将以微信群的形式进行。早日报名入群，即使错过会议，也可进群学习。具体会议内容以实际安排为准。敬请关注康宁反应器技术微信平台的信息发布。公众号：corningAFR 【线上讲座第一期】实验室中的智能化–Lab Reactor带您进入连续流世界 微化学工程与技术是当前化工行业科技创新的热点和重点之一，将开启医药和精细化工安全生产的新时代。微化工技术具可强化传热和传质能力，可平行放大、安全性高、易于控制等优点。在医药和精细化工领域可以大大提升研发及工业生产的效能，以自动化控制，微型化和绿色化满足化工过程的连续和高度集成的生产要求。 康宁自动化连续流化学反应快速筛选平台，自动化程度高，可对工艺条件进行快速筛选，反应结果瞬间可知。可在短时间内建立强大的化合物库，并可无缝放大，能在实验室条件下为供临床提供公斤级产品。  主办单位：康宁反应器技术有限公司 会议时间：2020年3月3日20:00-21:00 会议形式：网络微信会议 演讲嘉宾：伍辛军博士 康宁反应器技术中心主任 伍辛军，男，理学博士，2010年毕业于中国科学院成都有机化学研究所，获有机化学博士学位。2010-2013年在龙沙公司（ Lonza ）从事药物合成工艺研发与放大生产工作。2013年加入美国康宁公司，现任康宁反应器技术中心（中国）主任，从事康宁反应器技术在中国区应用与推广业务，主要负责带领康宁反应器技术团队为中国东亚太区客户提供技术培训、应用开发、工业化生产等技术支持与服务。 伍辛军博士曾在Chem. -Eur. J.等期刊发表论文10余篇，并申请多项发明专利。伍博士从事医药中间体、精细化工中间体、先进材料等合成工艺开发及工业生产工作多年，先后领导过数十个基于康宁微通道反应器技术的连续流工艺开发、工业生产项目，在康宁微通道反应器技术应用方面有丰富的经验。  【如何报名】1.请关注微信公众号：康宁反应器技术2.点击下方“产品介绍”，选择活动报名3.识别报名二维码，选择第一场：实验室中的智能化——带您进入连续流的世界4.填写完您的个人信息，即可成功报名参加我们的会议请记住3月3日，让我们相聚微信群，共享连续流技术饕餮盛宴。 

氟是迄今为止所有元素中电负性最强的元素。氟原子具有很强的生理活性，含氟化合物都具有独特的物理化学特性，广泛应用于医药、农药、兽药、染料、新材料等领域。含氟化合物及中间体是精细化工产品的重要组成部分，是当前工业生产中增长最为迅速，附加值最高的细分领域。含氟中间体是国内外重点开发的三药（医药、农药、兽药）与新材料重大科技及产业化工程的关键，是我国化工发展的战略重点之一。发达国家在高端氟精细品、利用氟单体开发下游产品等方面继续保持优势地位。在新创制的农药中，含氟芳环，含氟杂环化合物(三唑、吡啶、嘧啶等)占绝对优势，是现代农药的开发方向。在含氟医药方面，含氟基团的引入已成为新药设计的重要手段。2018年美国FDA批准的38种小分子药物中，18种为含氟药物。含氟精细化工产业是我国氟化工行业中增长最快、附加值最高的细分领域。用氟气 (F2) 直接氟化是最经济，最高效的氟化工艺，但是直接氟化存在诸多难题：放热剧烈，通常需要在低温（-20~0℃）下进行 氟气与原料之间气液传质困难 直接氟化往往选择性差，易生成多氟化副产 放大效应明显，项目开发周期长，研发投入高 对设备严重腐蚀 安全和环保问题“中国氟化工行业十三五发展规划”：结合微反应器技术来进入下一个产业革命和升级的新时代微反应器作为新兴工艺技术，其具备的传质传热效率高，返混几率小以及能更好的控制反应温度和停留时间等优点，在复杂氧化、特种氟化等剧烈反应方面具备传统反应器不具备的优势。康宁微通道反应器采用模块化结构：独特“三明治”多层结构设计 集“混合/反应”和“换热”于一体，精准控制流体流动分布，极大地提升了单位物料的反应换热面积 （1000倍）。专利的“心型”通道结构设计，高度强化非均相混合系列，提高混合/传质效率 （100 倍)。康宁以客户需求为导向，提供从入门教学 、工艺研发 –到工业化生产全周期解决方案。下面介绍氟化反应在微通道反应器中的应用案例：案例一：1,3-二羰基化合物连续直接氟化转化C-H到C-F键，是一个强放热反应（-430.5kJ/mol)，传统间歇釜需要控制低温（-20 – 0℃，难于放大中试或生产。利用康宁碳化硅反应器实现100%转化，反应温度微（5-20℃）。实现1,3-二羰基化合物连续直接氟化，发挥了AFR高效换热和传质优势。案例二、烷烃全氟化全氟己烷的氟化（气液反应），反应转化率>95%，选择性>95%八氟丙烷的氟化（气气反应），反应转化率>99%，选择性>90%与传统反应器反应结果相比，反应的转化率得到大幅度提高，反应原料尤其类似于氟气这样的危险原料的利用基本可以完全被转化。可以提高反应的经济性和安全性，减少三废。烷基氟气氟化项目，平推流，解决了传统间歇釜工艺产品选择性问题。参考：2015年康宁反应器客户技术交流会客户报告案例三、氟代碳酸乙烯酯的合成釜式为两步反应，效率低，总收率为62.2%参考文献：姚贵 等,《精细化工》, 2012, 29, 394-397利用康宁反应器氟气直接氟化，转化率>95%，收率>90%。解决了传质、换热和安全性问题。参考：专利CN201711330777.4案例四、氟胞嘧啶合成反应结果对比：间歇釜：选择性44%（由于有返混，容易生成3）传统微通道反应器实验结果：选择性95%（无法放大）康宁AFR，选择性95%（相当于中试规模），可以无缝放大利用康宁反应器优势：1) 一步合成；2) 连续流工艺3) 收率高，下游纯化简单；4) API含量高5) 可以无缝放大参考文献：Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 273?276案例五、连续流合成二氟甲基氨基酸三氟甲烷工业上合成一氯二氟甲烷的主要副产物，每年的产量约为2.0-2.5万吨。三氟甲烷引起温室效应的能力比二氧化碳高出1.5万倍以上，根据京都议定书的约定，三氟甲烷不可直接排入到大气中，但三氟甲烷的低反应活性使其很难被回收利用。针对这一难题，澳大利亚Graz大学Kappe课题组的Manuel K?ckinger等人对这个课题进行了一系列的研究，该研究成果发表在了Green Chemistry上（Green Chem, 2018, 20, 108-112）。Manuel K?ckinger等人利用目前在多种药物稳定生产中有着重要影响力的连续流技术。以气-液反应为例，连续流技术的一个优势是：在高压下，气-液的快速混合极大地加强了传质效率。而且，通过气体质量流量计的精准控制，气-液混合的比例可以得到精准的控制。Manuel K?ckinger等人首先以二苯基乙酸甲酯位为初始优化底物进行实验，实验流程图和结果如下Table 2所示：使用两台柱塞泵分别将底物和LiHMDS/THF泵入体积为2mL、温度为-40℃ 盘管中反应4 min，随后与2.5 equiv. 三氟甲烷气体一起进入体积为6mL温度为-15~40℃ 的盘管反应12min，然后流入体积为2mL、温度为25℃的盘管中保留4min，最后经过背压阀进入接收瓶中。从结果中可以明显的看出，在低温和高压下，转化率和选择性均超过90%。该方法成功地用于Cα-二氟甲基氨基酸的合成上。二氟甲基鸟氨酸是非常重要的一种氨基酸，作为世界卫生组织基本药物清单中的一种，主要用来治疗昏睡病和与AIDS有关的卡氏肺孢子虫肺炎。该连续流工艺可以非常容易地进行放大。其他案例：微通道收率达到78%，高于Batch收率(R.D. Chambers, Lab Chip,2001,1,132)；微通道收率达到75%，而Batch收率为37%(US6747178)；微通道收率达到80%以上，而Batch收率为70%(US6747178)；结束语：我国氟化工已经取得很大进步，但较发达国家相比，我们的差距还比较大。我国需要加强含氟精细化学品的研发和生产投入，生产高附加值产品，树立产品的市场地位。康宁反应器的高效换热、高效传质、平推流、无缝放大、本质安全、从工艺源头帮助客户降低废物排放、可以实现远程自动化控制，能很好地解决氟化反应及含氟化精细化学品合成中的问题。康宁反应器设计新颖，操作简便，功能强大，帮助您快速进入连续流合成领域，实现连续流工业化生产。康宁反应器在医药、农药、精细化工、先进材料等领域应用越来越多。康宁反应器技术团队，正在与合作伙伴一起，打造连续流化工全产业链，旨在帮助客户解决合成、分离和在线检测等问题，实现化学品连续化生产。非常愿意为中国氟化工发展尽自己最大努力。

吉利德公司的广谱抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir），针对2019新型冠状病毒（2019-nCoV）显示了好的疗效。这一令人振奋的结果一经报道，即刻吸引了众多制药企业的关注。康宁反应器技术作为连续流技术的倡导者，从连续流技术的角度来看看吉利德Remdesivir的合成。图1：Remdesivir分子结构化学名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxy tetrahydrofuran-2-yl)methoxy) (phenoxy)  phosphoryl) amino)  propanoateCAS号：1809249-37-3当下，国内很多药企也纷纷将目光聚焦到了Remdesivir，不少企业和研发机构已经开始立项开发此药。甚至连化学中间体商也加入了这股热潮。合成路线图:Remdesivir合成为Nature2016年报道的第二代合成方法，实验室可放大至百克级。共6步反应，收率分别为40%，85%，86%，90%，70%，69%，中间体6合成需要两步，收率分别80%，39%。化合物3的合成是低温有机强碱加成反应，该步反应收率低，放大困难。而微通道在此类反应展现了很强大的优势，有潜力来解决这类问题。图4：化合物4的合成化合物4的合成，可以用连续流的方式进行。为此，Gilead在中国也申请了专利（CN107074902)。该氰基化反应，采用连续流反应器，温度控制在-40℃，而釜式工艺中需要降温到-78℃。在化合物6的合成中，第一步反应先合成化合物9，该取代反应极易发生二取代而造成选择性降低。连续流可以精准控制反应物料摩尔比及反应温度，在一定程度上提高反应选择性。纵观Remdesivir合成，有多步反应使用了低温。而低温反应在工艺放大过程中，普遍存在着控制难，收率低等问题。康宁微通道反应器，模块化设计，相比于传统釜式反应，具有100倍传质效率，1000倍换热面积，精确控制停留时间。特别适用于非均相反应、放热量大、具有安全风险以及小试工艺无法放大的反应。参考文献：Nature, 2016, Doi:10.1038 /nature 17180 pages381–385微通道连续流技术作为化工研发和生产的一项技术创新越来越受到重视。它在很大程度上改善物料的传质和反应的放热情况，提高反应的安全性及中间体的不稳定性，从而在反应选择性和收率上与传统釜式反应相比具有明显优势。当进行有机金属类化学反应时，通常有两种过程机理如下图1所示。控制有机锂中间体的稳定性作为内温函数 （IT）和停留时间（τ）第一种机理从上图1中a）曲线可以看出在反应进程中在亲电试剂猝灭前增加芳基锂中间体的半衰期来延长停留时间（最多分钟）。在这种情况下，混合效率起次要作用。停留时间（反应）可以被很好地优化，最大化地转换芳基卤化物为相应的芳基锂中间体。这类反应通常可以在反应器中在-78°C进行放热的卤素和锂的交换，然后用亲电试剂在-78°C下偶合。第二种机理是对于极快速反应（反应时间小于1秒），如图1中b）曲线所示，相反侧重于瞬时、高效混合和停留时间较短的反应。在这种情况下，反应时间是由准绝热条件下的混合时间和相变条件来决定。这种类型的操作通常在微反应器中进行，通过快速捕获不稳定芳基锂物种避免其分解。有各种文献报道的例子显示在反应时间小于1秒尺度上化学合成，如不稳定芳基锂中间体的生成与具有功能性亲电试剂结合生成新奇，令人印象深刻的新型化学品。对于金属有机类型的反应，微通道连续流反应器可以在低温下很好地控制反应温度及有机锂试剂及底物的混合。基于微反应器高效混合及精准控制反应温度的优点，可以在药物研究的不同阶段快速提供少量或批量的产品。再如图3所示，变换不同的亲电试剂和底物，可以得到不同的偶合产物。微通道反应器可以作为一个药物开发和批量生产的强有力的工具，因为其独特的混合和换热及温度精准控制的功能，为新奇药物的开发打开了一个新的窗口。康宁研发型反应器平台开发的工艺到康宁工业化生产无放大效应，可以更快、更好地应对市场的需求。康宁公司不仅对低温有机强碱反应经验丰富，对其他类型反应也有很好的经验。比如Remdesivir合成的最后的一步（水解反应），康宁在其类似底物的反应中展现了很大的优势，收率得到了大幅度的提升。如您想了解更多成功案例，欢迎来康宁反应器技术有限公司深度交流。参考文献：Org. Lett. 2016, 18, 3630?3633康宁反应器技术康宁生产和销售系列微通道反应器；•为客户提供研发平台整体方案，协助客户进行工艺筛选和工艺开发；•提供连续流微反应技术培训及售后服务；•为客户进行研发工艺论证，提供工业化可行性方案•为客户定制工业化整体方案并加以实施；•为教育系统提供教学设备教师培训，提供合作交流机会；•为园区化工企业提供连续流技术培训；协助园区进行本质安全教育；康宁与世界最领先科技持续公司密切合作，打造化工、医药企业的研发和生产的前瞻性可持续创新技术。康宁反应器技术有着10年的工业化业绩，积累了大量工艺开发及工程放大经验，可有效地帮助客户实现这一革命性创新带来的价值。用心做反应既是康宁微通道反应器通道设计的写照，更是康宁反应器团队多年来坚守的职业操守。

新年伊始，喜讯来报。在刚刚闭幕的2019年度石油和化工行业十大新闻暨行业影响力人物发布盛典上，康宁反应器技术荣获2019年度“中国石油和化工• 企业公民楷模榜 - zui具社会责任感企业”称号。图1. 康宁反应器技术有限公司中国区商务副总裁贾柏峰上台领奖图2.中国化工报社党委书记兼社长崔学军和康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理姜毅为获奖单位颁奖中国石油化工联合会携手中国化工报为促进中国石油和化工行业健康可持续发展，营造良好的行业发展社会舆论环境，开展2019年度“中国石油和化工·企业公民楷模榜”活动。通过树立并大力宣传推介勇担社会责任的行业楷模，倡导更多企业走上积极创新、绿色环保、安全可靠、回馈社会的可持续发展道路。图3. 中国石油化工联合会党委书记、会长李寿生（中）与康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理姜毅（左）及康宁反应器技术有限公司中国区商务副总裁贾柏峰（右）合影由中国化工报社邀请行业专家组成专门的推介委员会，综合企业申报材料、媒体报道、社会评价、现场考察等多重考察。2020年1月11日在北京授予2019年度在转型升级、科技创新、节能减排、安全环保、社会公益等方面表现突出，致力于改善行业形象的企业“社会责任感企业”荣誉，颁发奖牌，向社会推介。                            图4.康宁“zui具社会责任感企业”奖牌 康宁获此殊荣，一方面感谢行业专家对康宁反应器技术的认可及中国石油化工联合会及中国化工报一直以来对康宁的支持。另一方面也是康宁追求企业良性增长与和谐发展，具备创新意识与责任担当。康宁是一家160多年创新性的公司，具有全球化视野和布局。一直以来，康宁与世界最领xian科技持续公司密切合作，打造化工、医药企业的研发和生产的前瞻性可持续创新技术。康宁已经将产学研结合当做公司的社会责任，帮助整个生态链来进行教学推广也是企业的社会责任之一。目前，全球范围内康宁已与超过50所高校在不同层面进行合作，包括教学合作、共建平台、科研合作、项目合作以及实习和工作机会等。康宁希望从多层面与中国高校进行合作，尽快地让更多的学校能够享受这一先进成果。这也是康宁选择在进博会期间正式发布教学平台的一个原因，这是一个共建、共享和共赢的舞台，也是康宁对社会和客户的承诺，推动先进技术在中国的实施和普及，提升中国医药和精细化工可持续、高质量发展。康宁公司在过去的169年来一直致力于改变生活的突破创新，用技术创新改变人类的生活。大规模电灯泡的生产给世界带来了一片光明；优质光纤的发明和生产让现代通信的发展成为可能；而康宁大猩猩玻璃，让移动通信跃上了新台阶。 2017年9月，在由上海市政府新闻办公室、市商务委员会和市环境保护局指导，解放日报（上海观察）、上海日报和东方网联合主办的"迈向2040：企业创新与城市可持续发展力"zui佳案例评选中，康宁中国凭借其环境科技事业部的陶瓷载体和DuraTrap® GC过滤器对环境治理作出的贡献，荣获“2017可持续行动典范奖”。  多年来，康宁除了用技术实现对社会的责任关怀之外，康宁中国也通过与外部相关组织机构的合作来开展项目，实践企业社会责任。从2005年到2012年，康宁与国际美慈组织，中国扶贫基金会合作开展的小额扶贫贷款项目，重点帮扶了福建省霞浦县盐田乡西胜村的村民脱贫致富。该项目历时八年，期间，从捐助善款、学生用品和生活用品到修建道路、捐助小学图书馆，康宁始终支持和帮助霞浦县盐田乡西胜村的村民改善生活，脱离贫困。2013年12月16日，中国扶贫基金会在北京大学召开了“国际社会责任民间论坛”，康宁中国被授予“zui佳实践案例奖”，康宁中国的企业社会责任项目也入选《中外企业履行国际社会责任优xiu案例集》。康宁公司多年来积ji致力于各种公益活动，康宁将继续坚持对企业社会责任的长期承诺，秉持企业社会责任的理念，与合作伙伴共同践行企业社会责任。

前言岁月流转，时光飞逝，转眼间2020即在眼前。创新发展已成为2020新目标和新动力。在这收官之际，我们来抛砖引玉吧，看看韩国(株)京仁洋行（Kyung-In Synthetic Corporation，简称“KISCO”) 是如何成功创新突围。KISCO是一家大型染料、油墨、精细化学品和其他功能材料的开发和生产商。集团公司市值约2.5亿美元，2018年销售额超过3亿美元。KISCO集团在韩国有10家工厂，在中国和土耳其各有一家工厂，全球员工有800多人。Kisco采访视频图:1：Kisco韩国研发中心KISCO位于韩国首尔的研发中心。该公司在韩国首尔有一个研发中心，拥有80多名员工，该研发中心为集团提供技术支持。图2：康宁G1反应器 KISCO在开发和生产纺织品用化学品方面拥有40多年的经验，这些化学品包括活性染料、分散染料和酸性染料以及光学增白剂等。KISCO在纺织、电子材料和其他工业应用的着色剂方面拥有多年的技术诀窍和经验，现已开发并提供数码纺织和标志印刷用油墨。图3：应用康宁反应器最近，KISCO自主研发了聚酰亚胺单体，该单体用于制造的材料受日本的管控。图4：应用连续流技术生产出的产品KISCO利用完全不同于日本的连续流技术生产技术，实现了工业化生产。图5：应用康宁反应器生产新技术创新完全可以取得更好的结果，获得更大的利益。图6：连续流生产带来利益从中我们可以得到启示，创新是企业突围的重要途径。希望2020，中国有越来越多的企业华丽转身，用创新实现新的目标。图7：创新带来利益

碳和硅的原子序数分别为6和14，在元素周期表中处于碳族元素的第二和第三周期，即上下相邻的位置。这种位置关系，表明它们在某些方面具有类似的性质。碳元素在我们的生活中无处不在，含碳化合物是生命的物质基础。硅也在地壳中的含量巨大，尤其是它在半导体和现代通讯业中的应用，推动了人类文明的发展。在化学的世界里，碳和硅是同一族的亲兄弟；在我们生活的地球上，他们共存了数十亿年，却没有结成生死与共的牢固友谊，自然界中的碳化硅矿石十分罕见。1824年，瑞典科学家Jons Jakob Berzelius在合成金刚石时观察到碳化硅（SiC）的存在，就此拉开了人类对于碳化硅材料研究的序幕。直到1891年，美国人E.G. Acheson在做电熔金刚石实验时，偶然得到了碳化硅。当时误认为是金刚石的混合体，故取名金刚砂。1893年，Acheson研究出来了工业冶炼碳化硅的方法，也就是大家常说的艾奇逊炉，并一直沿用至今。这种方法是同以碳质材料为炉芯体的电阻炉，通电加热石英SiO2和碳的混合物生成碳化硅。C和Si同族两兄弟强强联手，使得碳化硅这种材料拥有许多优异的化学和物理特性：优越的化学惰性、高硬度、高强度、较低的热膨胀系数以及高导热率，同时它还是一种半导体。纯碳化硅是无色透明的晶体。工业碳化硅因所含杂质的种类和含量不同，而呈浅黄、绿、蓝乃至黑色，透明度随其纯度不同而异。碳化硅晶体结构分为六方或菱面体的 α-SiC和立方体的β-SiC（称立方碳化硅)。α-SiC由于其晶体结构中碳和硅原子的堆垛序列不同而构成许多不同变体，已发现70余种。中国碳化硅与世界先进水平的差距主要集中在四个方面：一是在生产过程中很少使用大型机械设备，很多工序依靠人力完成，人均碳化硅产量较低；二是在碳化硅深加工产品上，对粒度砂和微粉产品的质量管理不够精细，产品质量的稳定性不够；三是某些尖端产品的性能指标与发达国家同类产品相比有一定差距；四是冶炼过程中一氧化碳直接排放。碳化硅的制品之一的碳化硅陶瓷具有的高硬度、高耐腐蚀性以及较高的高温强度等特点，这使得碳化硅陶瓷得到了广泛的应用。如今，碳化硅的应用已从最早期的磨料，发展到轴承、半导体、航空航天和化学等多个领域。微反应器由于化学品和微通道内壁超高的接触表面积，对内壁材质的要求非常严苛。微通道反应器也成为了碳化硅的一个重要应用。究竟什么样的碳化硅适用于制造微通道反应器吗？从表1的数据可以看出，在40%浓度氢氟酸的腐蚀下，康宁UniGrain™碳化硅的抗腐蚀性比市场上供应的碳化硅好300倍。在30%浓度氢氧化钠的条件下，康宁碳化硅的抗腐蚀性也明显优与市场上供应的碳化硅。哈氏合金是一种被大家所熟知、具有良好抗腐蚀性和热稳定性的材料。那我们的Unigrain™碳化硅与这种超抗腐蚀材料相比，是否能更胜一筹呢？通过表2中数据可以看出，Unigrain™碳化硅在40%HF、220℃条件下的年腐蚀量远远小于哈氏合金HC-2000，HC-22, HC-276，Inconel 625在20%HF、52℃条件下的年腐蚀量。二、高纯度 - 材料的均匀性微反应器通道尺寸小，如何保证通道无死区，物料无残留呢？一方面与微反应器通道的设计有关，另一方面与反应器材质有关。用扫描电镜SEM对 Corning® UniGrain™ 碳化硅进行了材料微结构分析。结果显示，UniGrain™碳化硅烧结粒度很小，在 5 ~ 20 μm之间，并且结构致密且均匀。因此反应通道表面平滑，确保了反应的稳定性。通过下列电镜对比图，很容易发现，市场上的碳化硅烧结粒度和微结构均匀度与UniGrain™碳化硅有明显的差异。三、耐冷热冲击为了适应化学反应中不断出现的高温或低温条件，微通道反应器材料还需要具有高度耐冷热冲击的性能。康宁UniGrain™ 碳化硅拥有超4x10-6/oC的低热膨胀系数, 确保了反应器能抵抗反应带来的大量冷热冲击。做好反应器，材料是根本！碳化硅有70多种晶型，康宁UniGrain™碳化硅和普通碳化硅不一样；就像康宁锅和其它玻璃锅不一样；康宁大猩猩盖板玻璃和其它玻璃不一样。除了上诉的三点以外，UniGrain™碳化硅还拥有110~180 W/m.K（常温）超高导热性，15MPa超高模块暴裂压力。并且它没有周期性疲劳，使用寿命长达20年以上。 四、康宁专利结构设计康宁微通道反应器采用模块化结构：独特“三明治”多层结构设计 集“混合/反应”和“换热”于一体，精准控制流体流动分布，极大地提升了单位物料的反应换热面积 （1000倍）。专利的“心型”通道结构设计，高度强化非均相混合系列，提高混合/传质效率 （100 倍)。康宁以客户需求为导向，提供从入门教学 、工艺研发 –到工业化生产全周期解决方案。康宁反应器技术知识产权声明康宁致力于向客户提供业内领先的产品和服务，并持续投入反应器技术的研发。康宁拥有一系列覆盖全球的反应器技术专利，截止至2019年3月5日，康宁在全球范围内共申请相关专利224项，已授权157项，其中中国授权专利34项。制造或销售康宁专利所覆盖的产品或使用康宁专利所保护的工艺需获得康宁授权。未经授权擅自使用康宁专利即构成侵权。康宁对侵犯知识产权的行为零容忍，将采取一切必要的手段保护其知识产权。 五、全周期解决方案•康宁碳化硅反应器能处理所有化学体系包括氢氟酸和高温强碱体系，超高的混合，反应，换热性能；•可针对研发平台的需求，调整模块数量，灵活拆分组合来实现不同工艺路线；•可根据项目需要，与G1玻璃反应器组合使用，使得装置好用而且“看得见”；•适用于工艺快速筛选、工艺优化和小吨位批量合成生产；•国内已有相当多企业建立了数百套多功能平台和数十套工业化装置。每一台康宁微通道反应器，都凝聚着康宁科学家160多年对材料科学和工艺制造的专业知识和宝贵经验！

一、背景介绍相比于传统的釜式反应工艺，连续流工艺具备高效，节能，安全，无放大效应等系列优势。因此，小分子API的连续流制造被公认为会带来巨大的经济效益，特别是涉及危险的强放热反应以及难于放大的过程。此外，由于连续流反应器具有相当的稳定性，操作全自动化，自动记录等优点。且具有很强的数据追溯性，便于品质管理，受到了FDA的青睐。Vaborbactam是Rempex医药公司发现的一种环硼酸β-内酰胺酶抑制剂。Rempex 公司现在是Melinta Therapeutics （美利达医疗）的一部分。Vaborbactam与Meropenem （美罗培南）合用，最近被批准用于治疗复杂的尿路感染和肾盂肾炎，其商业名称 “Vabomere” 。α-氯代烷基硼酸酯4，作为β-内酰胺酶抑制剂（Vaborbactam）的一个重要中间体，一直以来主要是通过Matteson反应合成的，机理如下：二、小试连续流探索这是一个典型的低温反应、反应速度快、放热量大。其传统釜式工艺存在反应收率低，过程难控制以及放大困难等问题。作者寻求连续流，希望借此找到解决方案。对于如何实现连续流合成及后处理，作者设计了如下的一套Matteson反应的连续流工艺，具体如下：作者对比了连续流工艺和传统釜式工艺在收率上的差异。从结果可以看到，连续流工艺可以达到90%的收率，而釜式结果只能达到75%。前途是光明的，连续流让作者看到了希望，但道路是曲折的。由于后处理过程中氯化锌淬灭会有固体析出，且放热明显，会导致两个问题：1）连续流工艺会堵塞；2）非对映异构体含量会增加。因此，作者对后处理淬灭工艺进行了研究，具体如下：如上图所示，反应液经反应器R3后，直接进入淬灭模块，这里作者尝试了两种淬灭工艺：  连续循环淬灭和连续搅拌罐串联淬灭，并对其结果进行了比较，结果如下：三、中试放大解决了小试研究的技术问题，作者对该工艺进行了中试放大。从表3可以明显看出，流动反应器可以长时间连续操作，证明了装置的稳定性，并提供具有高收率（>90%）和高选择性（非对映体比率>95:5）的α-氯代烷基硼酸酯4。因此，作者决定将这一进程进一步扩大到商业规模。 四、商业化规模生产在做了充分准备的情况下，该公司在其中一个制药生产设施上组装并运行了生产规模的流动反应装置。利用该设备，连续生产了几百公斤中间体4，纯度和收率都很高。为了进一步提高生产率，又安装了第二条相同流量的反应器装置。通过这两组装置，根据需要，一次可生产几吨质量相同的中间体4。该产品、工艺和设备在2017年顺利通过了FDA的审核。从表4可以看出，分离出的产品纯度很高，先进的实验室设备的结果在生产规模上复制得非常好。通过对生产过程中氯化锌急冷的控制，进一步提高了非晶比。此外，该产品可以分离出非常好的收率，证明了流动反应器对该工艺的可行性。五、实验总结：•通过连续流合成搭配连续循环淬灭后处理工艺，Matteson反应从复杂的釜式工艺转化为连续流生产，提高了反应收率和选择性。•更重要的是大大提高了反应的可放大性和安全性。•该连续流工艺完全符合cGMP生产。该产品、工艺和设备在2017年顺利通过了FDA的审核。•这种革命性技术为其他的API生产提供了一个全新的方向。参考文献：Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd. 8b00340  •  Publication Date (Web): 24 Apr 2019

硝化反应是一类重要的化学反应，在医药、农药和精细化学品行业中都有广泛的应用。硝化反应通常使用硝酸和硫混酸混酸作为硝化试剂，为两相反应，需要较好的混合；硝化反应往往放热量大，所得硝基化合物安全性差。处理不当，会给工业化生产带来很大的安全隐患尤其是二硝化反应，反应温度高，产物不稳定，使用传统工艺进行生产，风险高。另外，由于温度高，传统间歇釜工艺通常需要硝酸大大过量。而微通道反应器有持液量少，换热效率高，传质效率好等特点，能有效解决硝化反应中的传质，换热，安全性等问题。案例1. 2,4-二氯三氟甲苯二硝化微反应连续合成最近，中国石油化工股份有限公司下属的南化集团研究院，利用微反应器对2,4-二氯-三氟甲苯二硝化反应进行了研究，取得了很好的成果，并成功申请了中国专利（CN 106316859 A）。反应合成的产品是2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，是一种很有用的中间体，常用作医药和农药的合成。传统的合成方法是以2,4-二氯三氟甲苯为原料，通过混酸硝化而制备。1.反应方程式该专利使用98%的硫酸和90-98%的硝酸的混合溶液作为硝化试剂，硫酸和硝酸的摩尔比为3~8之间。硝酸与原料的摩尔比为1~1.3比为之间。反应温度100~180 oC之间。2.连续化制造示意图具体的连续操作如图2所示：图2：连续反应示意图实施案例显示，通过两个泵分别输入混酸和2,4-二氯三氟甲苯，模块1和2是预热模块，模块3~8是反应模块。控制停留时间为200s，反应温度150 oC，反应转化率大于97%，二硝含量大于40%。3. 总结该硝化反应使用的底物苯环上有一个强吸电子的基团——三氟甲基基团，所以反应速度非常慢，一般要使用发烟硫酸来进行反应，间歇釜需要在80℃下反应96小时。而本文作者只使用98%的硫酸即可实现；在200 s的停留时间下就可以得到40%的产品，使用微通道反应器可以将停留时间缩短为原来的1/2000。需要指明的是，传统间歇釜工艺需要在高温下搅拌反应4天，对于工艺安全是一个巨大的挑战，使用微通道反应器之后，该问题迎刃而解了。4. 参考文献：CN 106316859 A 案例2. 康宁微通道反应器在二硝化反应中的应用2019年3月21日响水一家化工厂发生了剧烈爆炸，造成多人死伤。该公司的主要产品是间二苯胺，主要是先通过苯二硝化，再还原得到产品。而此类硝化反应是一类很危险的反应。原因如下：二硝化的反应热比较大且反应温度较高，热量不能及时带走，极易发生飞温。二硝物爆炸威力大，一旦引发爆炸，后果严重。另外，很多硝化都是液液非均相反应，在大生产中存在搅拌不均的风险，使得局部过热，从而引发产物分解，造成反应失控，而微反应器具有非常好的传质和换热效果，能有效避免这一点。康宁AFR技术部门在此类反应中做过很多工作，而且都得到了很好的结果。氧化杂质降低明显，在较短的时间内得到很高的选择性和转化率；我们在合成该化合物的过程中，在几十秒停留时间内，得到了100%的转化率；该化合物是合成染料H酸的起始原料，我们在康宁反应器中得到了100%的转化率，而且有效降低了异构体的含量；结论：使用康宁反应器生产二硝类化合物清洁，占地少，自动控制，是现代化的生产方式；使用康宁反应器完全可以解决二硝类化合物合成中的安全问题，而且康宁可以提供成熟的生产解决方案。使得生产无后顾之忧；使用康宁反应器还可以解决硝化过程中存在的一些选择性问题，而且在催化剂硫酸的使用上有不同的选择，也是一种经济的生产方式；康宁团队的经验做过几十个硝化反应，包括苯环，杂环，胺类和醇类；非常清楚哪些硝化可以使用连续流技术；非常清楚哪些底物有提升选择性的可能；非常清楚哪些反应可以降低硫酸的使用量，通过什么方法可以降低硫酸的当量；欢迎来到咨询。案例3.  DMS硝化案例新环保法的设施让越来越多的化工企业面临严峻的考验，目前一些化工园区的废液限排政策，又让这些企业雪上加霜。如何摆脱目前的困境，减少废液的排放，把到手的订单如期交出去，是企业急需解决的问题。 既然排放受限，出路就是对工艺进行创新。在化工过程中减少废液最有效的方法就是对该工艺过程进行强化，尽量减少溶剂的使用。微通道反应器具有卓越的传质和换热能力，让过程强化有了可能。微反应器中低持液量的运行，让反应器具有本征安全的特点。连续化的操作可节省大量的费用，让产品更具市场竞争力。下面以硝化反应为例来看看釜式反应和康宁AFR应用的结果。(e) operating cost analysis of performing batch-wise selective nitration and thereaction using Corning® Advanced-Flow™ Reactor technology  从上面的例子不难看出，对于传统的会产生大量废液的硝化反应，使用康宁AFR™，各项指标都有了大幅度的减少，尤其是溶剂费用只有原来釜式反应的27%。绿色低碳工艺: 减少排放，提高碳效率 参考文献：Chemistry Today – vol.32(4) July/August2014案例4. 诺华案例：硝化反应在釜式和微通道反应器中的比较连续流工艺在制药方面有广泛的应用，具有好的经济性，安全，稳定等优点。另外，整个流程是自动化控制，有利于数据的追溯，极其符合FDA对于追溯性和品质控制的要求，所以一直受到FDA的极力推荐。诺华作为世界老牌制药企业，很早就进入了连续合成这个领域，也一直在加大投资。本文的反应就是诺华实验室在2011年发表在OP&D杂质上。主要讨论了使用微通道反应器进行硝化反应的应用。1：8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反应8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化的过程当中放热量很大，达到1374 J/g, DSC显示是130度下就开始分解，而反应温度就达到110 度，所以很容易飞温。而一旦超温又会到200度就会发生次生分解，最终温度会达到800度而发生爆炸。图1. 8-溴-1H-2-喹啉酮釜式硝化条件表1. 8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化反应结果使用微反应器合成化合物2，选择性和转化率都达到了100%。反应温度易于控制，安全风险降低。另外硝化反应结束在釜式反应器中不能及时淬灭，容易产生杂质。使用微通道反应器采用两个温区进行该反应，第一个温区进行反应，第二个温区降温进行淬灭以减少副反应的发生。微通道反应器卓越的混合和换热能力，对于多相反应和强放热反应有着釜式反应无可比拟的优势。2：2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反应2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反应，使用传统反应器进行该反应，会有25-30%的酰基化的副产物5，给产品的分离造成困难。且产品品质变化特别大，批与批之间经常变化，导致后处理很麻烦。另外副产物控制很艰难，放大效应特别明显。图2. 2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的釜式硝化反应工艺使用微反应器合成这个化合物4，选择性得到了极大的提升。在传统釜式反应中很难避免化合物5的生成。而在微通道反应器中，通过分步进料法，让原料与硝酸直接反应，等反应进行不下去之后，再加入乙酸酐促进反应继续进行，这样可以完全避免副产物的产生。使用连续流之后，因为控制了副产物5的生成，反应物的后处理变得较易进行，产品品质得到了极大的改善。反应结果与讨论：对于硝化反应，使用连续流反应器进行化合物制备，优势明显：效率提升：使用微反应器之后极大缩短了反应时间，提升了效率。第一个反应只使用了几个分钟就得到了100%的转化率和100%的选择性；第二个反应比较复杂，但也只用了2个星期左右进行优化就得到了很好的结果；转化率和选择性得到了很大的 变化，第二个反应的杂质在传统釜式中达到25%~30%，而使用微通道反应器之后副产物消失了，这是巨大的进步；稳定性：使用连续流之后，所有的化合物制备的品质都很稳定，杂质的种类减少，含量稳定，这对于制药企业是一个很大的优势；安全性：高温下进行硝化反应，尤其使用乙酸酐作为硝化的催化剂时异常危险。因为乙酸酐与硝酸会产生爆炸性混合物，在传统釜式中有很大的安全隐患。而在微通道反应器上很容易解决这个问题，一是因为持液量低，另外一点就是停留时间短，爆炸性混合物产生的概率也大幅度降低。 参考文献：Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1447`1452 案例5. 2018 康宁反应器技术年会客户分享。硝化反应通常是强放热反应，在反应中会产生具有易爆炸的副产物，因而是一类在化工生产上比较危险的反应。为了解决这个生产难题，目前康宁反应器的一些用户都在尝试用微通道反应器去实现这个过程。研究证明，使用微通道反应器可以很好地控制反应，提高反应收率和选择性。 连续流反应条件：连续流反应结果：釜式和连续流工艺的比较：从釜式反应和连续流结果对比可以看出，省掉了釜式反应的溶剂，反应时间大大缩短，极大地提高了反应选择性。 2. 反应示意图如下：釜式反应室温下反应3小时，收率为45%；使用康宁反应器，温度可强化到50°?，反应时间缩短到4.8分钟，收率可到74%。参考文献：2019康宁反应器技术交流年会客户报告案例6. Ducry and Roberge’s 的苯酚自催化硝化反应微通道反应器独特的换热特性让一些强放热，釜式无法放大生产的反应能够得到控制，并且实现规模化生产。微通道反应器的换热面积是普通釜式反应器的1000倍。通过快速换热，反应生产的热点被消除，从而实现安全生产，有效地提高反应收率和选择性。 这里我们以一个常见的带有活性基团的芳香族化合物硝化反应为例来说明该反应在微通道反应器中的应用。 Ducry and Roberge’s 的苯酚自催化硝化反应Ducry and Roberge 用量热法比较微通道反应器和釜式反应器的苯酚自催化硝化反应案例。 在1升的釜式反应中，该硝化反应生产的热量能使反应温度上升55°C；而在微通道反应器中温度的上升不超过5°C。严格的温度控制可以有效地提高反应的选择性和收率。 例如该苯酚硝化反应的收率从釜式的55%提高到在微通道反应器中的75%。值得注意的是产品的纯度也由原来的56%提高到78%，而副产物聚合物减少了5倍。 当然，其他类型自催化的强放热反应包括聚合反应及氟化反应等在微通道反应器中都具有明显的优势。 文献来源：Chem. Rev., 2007, 107 (6), 2300-2318•

重氮化氯化反应重氮盐是有机合成中用途广泛的中间体和试剂，其优异化学性质使其成为Sandmeyer、Meerwein、Balz-Schiemann 和 pallado 催化偶联化学中的优良离去基团。重氮盐是一种高能量、高灵敏度的化合物，它们对热、光、冲击或静电有强烈的反应。这些都会导致快速、不可控制的分解和爆炸。重氮盐的处理需要在实验室采取预防措施，因此在工业放大阶段应用较少。然而，重氮化反应在有机合成中越来越有用，急切需要开发安全的制备方法。连续流动化学是当代化学十大先进技术之一，在制药和精细化学实验室及工业化生产中得到了越来越多的应用。其发展和流行的主要原因之一，是能够显著提高间歇反应的安全性、改善反应试剂的混合和热量的传递、提高了反应结果的可重复性、避免危险或有毒中间体的分离。容易放大和自动化集成程度高使越来越多的研究人员和企业进入这一领域。 案例1. 芳香环重氮氯化反应法国Institut de Chimie Organique et Analytique, Univ Orleans研究小组对Sandmeyer重氮化和氯化反应从间歇到连续过程作了研究。为了减少重氮化反应过程中副反应的发生，作者在研究中将无机的重氮化试剂换成有机物亚硝酸异戊酯，优化了反应条件后，在微反应器中进行Sandmeyer 反应，得到氯化芳烃，产率在55%～70%。相比于传统釜式反应器，收率提高了20%。反应方程式图1所示。?一、Sandmeyer重氮化如果在Sandmeyer 反应中使用铜离子作催化剂，则需要在反应体系中加入二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂，以保证反应过程中不会产生沉淀堵塞通道。在后来的研究中，Routier 等人使用乙腈作为溶剂在微通道反应器中进行Sandmeyer 反应的连续化研究，并对重氮化反应进行了条件优化（step 1）。作者以亚硝酸叔丁酯为重氮化试剂分别考察了反应温度、重氮化试剂用量、反应停留时间这三个影响因素。最终得到结论：在室温下，等量的两种反应物在微通道中停留1分钟，就可以完成苯胺的全部转化。反应流程如图2 所示。二、Sandmeyer 反应连续合成过程接着作者对第二步氯化反应进行优化（step 2）。在优化条件下，产率可以达到86%。最后，利用乙二醇作为氯化铜催化剂的共溶剂，提高了氯化铜在乙腈中的溶解度，建立了微反应器内Sandmeyer 反应连续合成过程，产物产率可以达到87%。反应流程如图3 所示，首先在20℃下，溶液A 与溶液B 在盘管中反应，停留1 分钟后合成苯胺类重氮盐，溶液C 为溶解在乙二醇/乙腈混合溶液中的氯化铜催化剂，与前一步生成的重氮盐在82℃下反应，停留4分钟后得到氯化产物。由于反应过程中会放出氮气，影响反应停留时间的准确性，所以作者设计了一种液体/气体分离器容器，保证了氯化反应的顺利进行。将此合成流程推广到其他苯胺类衍生物的氯化反应，都可以得到氯化产品，证明了此合成工艺的通用性。 三、反应拓展性研究作者根据上述的反应装置和条件，扩展了苯胺衍生物的应用范围，发现使用这种连续流反应过程与间歇式反应相比有相当大优势。第一次试验是用含有吸电子基团的苯胺1-8进行的（如下表1所示）。?乙酰化类和硝基取代化合物都有很高的分离产率，相对间歇反应优势明显。然而，酸性基团的存在对该反应似乎有抑制，因为化合物14仅得到50%分离产率（Entry 7）。该研究表明：•将Sandmeyer反应从间歇式转化为更高效、安全的连续过程是可行的；•这一连续过程也证明了该反应在大规模合成氯化化合物中的优势，反应产生的不稳定重氮盐可以不用单独处理而直接进行下部反应，减少风险；•这一新的连续流技术无疑将对在研究中使用Sandmeyer反应的安全性产生积极的影响。参考文献：Org. Process Res. Dev.,   DOI: 10.1021 /acs. oprd. 6b00318 • 案例2.  在微通道反应器里现制现用重氮甲烷衍生物β-hydroxy-α-diazoesters是一类重要的中间体。然而在合成该中间体时，需要使用到危险的重氮甲烷衍生物，这极大地限制了这个反应在工业生产中的应用。文献（SYNLETT 2014, 25, 0871–0875）描述了通过使用微通道反应器来合成该类中间体，不仅解决了安全性问题，收率也令人满意。其合成路线如下图所示：在微通道反应器上，由于持液量低，换热好，因而该反应的安全性得到了质的飞跃。另外，与传统釜式反应相比，其收率也得到提高。前两步的合成示意图如下(合成β-hydroxy-α-diazoesters）：最高收率可以达到96%，反应温度为40℃, 总停留时间约6 分钟。最后一步的合成示意图如下：最后一步的收率达到73% 。结果显示：利用微通道反应器的高效传质和换热，可以解决该反应的安全问题。现制现用，减少了重氮甲烷的储存和运输，提高安全性。案例3. 氯化反应在微通道反应器中的应用氯化反应是医药和农药化工中常见的反应，由于氯气是有毒气体，往往会带来安全问题。氯气的反应活性高，在釜式反应中不易于控制其选择性。而在微通道反应器中，其良好的传质和换热，对于这类反应的选择性有很大的提升。专利（CN 105418548 A）报道了氯化反应在微通道反应器中的应用， 而且与釜式结果进行了对比，结果选择性大幅度提升。反应装置示意图：在康宁AFR反应器上，也做过很多的氯化反应，绝大部分都得到了比釜式更好的结果。此外，由于康宁反应器是玻璃材质，不仅有很好的耐腐蚀性能，还可以进行光氯化反应。

11月10日，澎湃新闻一篇“课程枯燥，就业不易？这款教学平台专为化学化工专业设计”，引发了很多业内人士重新思考连续流技术。今天我们就给大家介绍荷兰Radboud University 的Floris Rutjes教授，于2017年发表的一篇“化学教育中的连续流动化学”的文章，看看欧洲学者是如何看待连续流教学的。虽然连续流化学在学术研究和医药中间体及精细化学品制造方面正在稳步增加，但连续流化学在教育项目中缺乏广度和深度。这篇文章探讨了流动化学在化学教育各个阶段的可能性和重要性。关键词：连续流化学、化学教育、教学模块、可持续化学连续工艺在大规模生产化学品方面有着悠久的历史。事实上，大部分大批量生产化学品都是采用连续的生产工艺生产的。例如，石油化工和一些基础大化工。图片来自网络，如有版权问题，请联系我们近二十年以来，连续流化学已在合成化学中得到广泛应用，医药和精细化工行业认识到在微通道反应器中连续进行化学反应的好处。本质安全性、相对良好的传质和传热、对反应条件的良好控制以及反应的可重复性和放大性，使得化学家越来越多地使用连续流动反应器。此外，精细化工和制药工业中的工艺化学家越来越热衷于将连续流动反应应用于新工艺。考虑到流动化学的优势及其在制药和精细化工生产中日益重要的地位，化学教育中对流动化学的推广也显得尤为重要。 现状是不是这样呢？目前大学化学系学生的教育在很大程度上仍然是通过传统的化学实验课进行的，这些实验课是由间隙式反应烧瓶实验组成的。图片来自网络，如有版权问题，请联系我们在这篇综述中，作者将强调化学系学生职业生涯中各个阶段应该完善化学教育的机会。研究重点是普通高校的化学课程。 学士学位课程学士学位课程显然是高等化学教育中最基础的部分。在这个阶段的学习，通常与未来研究还没有明确的联系，知识来源主要集中在化学和化学反应基本方面的教学。在过去的几十年里，化学教育在这一部分并没有发生太大的变化，显然它已经落伍了。高校需要打破传统模式，改变思维，遵循科技研究的发展趋势，满足新知识和新技术的需求，在这一阶段引入流动化学是非常重要的。引入新的基础培训需要的流动化学知识，教学课件以及适合在化学实验课中使用的流动化学实验设备。更重要的是，这需要高校和教师具有远见卓识，愿意投入时间和金钱，将流动化学原理纳入基础实验课。有了流动化学的专业知识和详细的实验步骤，就可以很容易地应用于本科教学中。一些连续流设备的供应商就可以提供教学模块，设备及案例使用。  硕士项目与学士学位课程相比，这些课程通常在教育和研究之间有更强的联系。在许多国家，硕士教育的一个主要部分是在科研组中的科学训练(实习)。因此，学生可以选择涉及连续流化学的研究课题，从而获得这一领域的经验。 流动化学的领域非常广泛，通过连续化学的研究，不但可以改进传统的釜式反应，使之更加高效和安全，也可以研究一些釜式反应难于实施的危险的化学反应和特殊领域。 特殊领域包括光化学和光氧化还原化学 ，这两个传统上都是有限制的应用。因为涉及到光的反应是很难放大生产。然而，流动化学的出现大大促进了光化学反应和光氧化还原化学反应的广泛应用，因为连续过程使光化学过程易于扩展。目前，流动光氧化还原化学反应的数量呈现巨大增长，这也导致了更大比例的硕士生投入到这一领域。 流动化学相对于间歇化学有特殊优势的其他领域包括酶反应、危险快反应和高温、高压、放热量大的反应，所有这些领域都将为研究生提供极大的就业和研究的机会。 博士项目类似的观点也适用于流动化学的博士教育。作者认为，应该鼓励博士生在自己的研究项目早期开展流动化学研究。 博士生研究人员早期在学校接受关于流动化学的培训，然后起草研究计划，在他们自己的研究项目中实施流动化学。在一些案例中，通过实验博士研究人员认识到流动化学的优势，由此获得了非常好的研究成果。事实上, 在流动条件下进行反应是有利的。因为对反应条件有更好的控制，从而使反应过程具有重现性和拓展性。如今，越来越多的商业书籍为连续流反应提供了丰富的理论和实际案例，进一步激励了博士生从事连续流化学。此外，越来越多的流化学反应包括工业化案例在会议及有机化学合成进展中得到发表。不断鼓励着博士生思考流动化学的新的可能性，并将其应用到自己的项目中。综上所述，在过去的二十年中，连续流化学已经逐步上升到有机合成的重要领域，对精细化学品和药品的研究和生产具有重要意义。 我们相信，流动化学进行化学反应的新方法将在今后的研究中，带来目前无法预见的机遇。这也需要资深的化学家承担起社会责任，在化学教育的每个阶段尽可能多地鼓励使用连续流化学，并培养更多的连续流化学人才。 参考文献： DOI: 10.1556/1846.2017.00023  J. Flow Chem.

康宁星云™ 教学平台 (Corning Nebula™ Education Kits)是为各大院校化学和化工等相关专业学生提供本质安全技术教育的流动化学微反应教学系统，和传统间歇釜相比康宁微通道反应器是一项本质安全的新技术。康宁星云教学平台可以为学生提供可视、互联、灵活的课堂体验，从而有效地掌握流动化学合成的基础知识和流动反应器操作技能。康宁星云教学平台在上海举办的2019年中国国际进口博览会 (CIIE) 上正式亮相。?康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理姜毅博士表示：“我们打造康宁星云教学平台旨在帮助院校培养大量的制药、精细化工、特种化学、新材料等行业的人才。康宁AFR致力于与世界众多院校深入且广泛的合作，让学生们在课堂上零距离接触到本质安全的流动化学反应系统和原理，并在流动化学实验室动手操作流动化学和化工反应装置，从而为学生的将来职业选择打开了又一扇大门。”这一全新的平台产品包括康宁专利的心型微通道玻璃-流体模块、进料系统、参数控制系统、数据显示屏和数据采集工具。每台设备拥有触控操作和无线控制的数字化界面。星云教学平台共有两个版本：一个是面向化学专业的化学版，另一个是面向化学工程专业的化工版。化学版侧重于流动化学合成反应过程和结果，如反应路线、转化率、选择性、杂质含量以及流动化学操作参数。化工版侧重于流动反应器的单元操作过程和因素影响，如流体动力学、压降发布、传质和传热、停留时间分布 、反应动力学和零放大效应等等。康宁反应器技术公司全球产品设计和工程经理Olivier Lobet表示：“虽然两大版本的性能特征不同，但其主体设计和数据处理格式相同，因而学生们可以在两个版本之间轻松切换。学生们以此可以从更直观、更互联、更具协同性的化学和化学工程平台教育中受益。” 康宁微通道反应器技术是一种本质安全的平台技术，能够在提高化学合成效能和质量的同时极大地降低安全风险。此外，该技术还能降低能耗，提高化学反应效率，降低生产成本，减少对环境的影响。相较于传统的间歇式反应釜，康宁微通道反应器可以使传质效率提高至少100倍，换热效能提高约1000倍；可实现化学反应从实验室开发到工业生产的无缝放大，适用于制药、精细化工、特种化学和新材料等行业。

微反应技术作为二十一世纪的一项颠覆性合成技术，在农药原药合成中的应用越来越广泛，今天就给大家介绍几个实用的案例。案例一：异丁草胺的连续合成异丁草胺(24353-58-0)的适用作物：玉米、马铃薯、甜菜、花生、大豆等。防治对象：一年生禾本科杂草和多种阔叶杂草，对稗草、马唐、狗尾草、稷属效果好。 使用传统反应釜合成异丁草胺，反应的时间比较长，而且物料的投加的摩尔当量比较大，工艺不环保，而采用微通道反应器，可以有效地避免这些缺陷，得到很好的结果。反应方程式：反应示意图：反应结果及对比：使用连续流反应器之后，可以采用一锅法对该反应进行反应，中间体不需要进行后处理就可以进行下一步，有效降低了后处理的难度；传统釜式需要使用6倍当量的碱，极大增加了废水和废盐的量，不利于环境保护，而使用微通道反应器，只需要2.2当量，极大减少了废碱的量；收率大幅度提升，两步总收率达到95%，含量达到96%； 使用微通道停留时间短、混合好、无反混，在反应中氯乙酰氯分解的比较少。分解少了之后，产生的盐酸少了，碱的用量可以大幅度减低。原料的摩尔当量，包括碱和氯乙酰氯都可以降低，极大提升了反应的竞争力； 参考文献：CN104262188 A案例二：噁霉灵连续化合成 噁霉灵，是新一代新型农药杀菌剂，内吸性杀菌剂、土壤消毒剂。绿色、环保、低毒、无公害产品，适合作物果树、蔬菜、小麦、棉花、水稻、豆类、瓜类等。属新型抗重茬产品。反应方程式：反应示意图：反应结果及对比：相较于传统的反应釜，连续流反应器依靠精准的控温、良好的换热和混合效率，不仅可以提高反应的效率，还能减少废液的排放，最重要的是可以保证安全。改成全连续合成后，产品收率由68%提高到86%，而主要副产物由22%减低到4%，且连续流工艺容易进行工业放大。参考文献：DOI10.1021 / acs.oprd.9b00047案例三：唑草胺关键中间体唑草胺是一个禾本科杂草除草剂，对稗草、异性莎草和其他一年生杂草药效尤佳。它可以与其他除草剂复配，作为一次性除草剂用于水稻田；其单剂主要用于草坪除草。反应方程式：反应示意图：反应结果及对比：研究结果显示，在两步连续的情况下，总反应停留时间为50秒，反应温度分别为10°C和25°C，反应收率可达85%，产物纯度98%。连续流工艺和釜式工艺相比，不仅提高了转化率、缩短了反应时间和产品的纯度也有所提高，而且很好地避免了副反应的产生，更重要的是大大提高了工艺的安全性。参考文献：DOI 10.1021/acs.oprd.8b00362案例四：杀虫剂和杀菌剂苯并噁唑-3-酮杀虫剂和杀菌剂苯并噁唑-3-酮化合物是结构新颖的杂环化合物，具有抗真菌活性，近年来开始受到了人们的广泛关注，在医药方面得到了广泛的应用。反应方程式：反应示意图：反应结果及对比硝化结果：氢化结果：环化结果：使用连续流反应器收率得到大幅度的提升，三步的总收率从67%提升至83%，具有极大的经济效益。该工艺可以做成全连续，不仅反应可以连续，而且后处理也可以连续，极大节省了人工成本；康宁经销的Zaiput高效液液分离器不但可以用来连续萃取，还可以用来置换溶剂进行下一步的反应。该工艺过程中涉及有危险的硝化工艺、催化加氢工艺，尤其是硝化反应会生成不稳定的二硝基化合物，在传统间歇生产工艺中，存在较大的安全隐患。使用连续流技术之后，从根本上降低了安全风险，使整个过程连续化。连续流工艺中，原料现制现用，解决了不稳定中间体储存和运输问题。工艺中可以降低原料消耗，并提高产品质量。参考文献：DOI:10.1021 / acs. oprd. 6b00409

连续制造是特种化学品和药品生产制造的新模范方式。可提高产品均一性，增加可持续性并实现使用更小、更高效生产场地，生产多种类药品和关键特种化学品的灵活性。连续制造还可缩短生产周期，使小批量特种药品和按需生产的商用药品的制造成为可能。第58届全国制药机械暨中国国际制药机械博览会（以下简称药机展）将于11月5号-7号在美丽的山城——重庆举办。康宁反应器系列产品将再次亮相药机展，为大家带来前沿的连续流技术、海量的实用案例以及多年的工业化经验分享。展会时间：2019年11月5日-7日展会地点：重庆国际会展中心康宁展台：C-48-1【免费会议】医药化工研发和生产连续流技术专题会同期，康宁将举办“医药化工研发和生产连续流技术”智能制造及清洁生产专题会。微化学工程与技术是当前化工行业科技创新的热点和重点之一，将开启高效医药和精细化工的新时代。该专题报告会就围绕此技术, 介绍目前全球医药智能化研发新的成果和发展方向。探讨如何运用智能化、绿色化思路进行产品的设计和研发。同时有效地使用康宁连续流自动化研发工具，进行工艺优化从而实现无缝对接的工业化生产。流动化学是化学领域十大新兴技术，将改变未来的研发和生产方式。康宁将派出强大的演讲阵容，准备前沿的技术内容，等着您的到来！时间：2019-11-6   14:10-16:10    地点：重庆国际会展中心 S-M105会议室一向以来，康宁重视客户价值，永远把客户利益放在首位。康宁认真对待每一个讲座，精心准备每一张画面，诚心邀请每一位嘉宾。2019年11月5-7日，让我们在重庆不见不散！

2019年10月10日南昌绿地国际博览中心彩旗飘扬,来自全国各地及海外的1800多展商迎来了第83届中国国际医药原料药/中间体/包装/设备交易会的开幕。康宁隆重登场！两场报告，一个展台，看看我们都收获了什么？10月10日由化工邦承办的化学制药工艺优化及连续流技术发展论坛，康宁反应器技术中心伍博士的报告从全球智能化研发开始，引人深思。机器人化学家的时代离我们究竟还有多远？未来的化学药物和新材料的研发是如何进行？医药化工的生产方式将会如何改变？现有技术发展到了什么程度？我们又该如何融进这连续流技术的潮流？一波一波的问题，伍博士娓娓道来又深入浅出给出答案。康宁会议，精彩纷呈一向以来，康宁重视客户价值，永远把客户利益放在首位。康宁认真对待每一个讲座，精心准备每一张画面，诚心邀请每一位嘉宾。本次南昌展会康宁报告会，康宁反应器技术专家姜毅博士和康宁反应器技术中心伍辛军博士再次登场，携手具有丰富连续流工业化经验的来自葛兰素史克(GSK)新加坡的Richard Goodman博士给与会者呈献了一场连续流技术盛宴。今天我们专程为您介绍Goodman博士带来的精彩分享。不为别的，只为您长期以来对我们的信任。理查德·古德曼，于1992年获哈佛大学化学学位。在1998年在哈佛大学的Yoshito Kishi教授的实验室获得化学博士学位，后在GSK美国费城的研发部门担任合成化学家，领导了探索和质量设计(QbD)过程开发新的NCE制造路线，以扩大临床供应。 现于葛兰素史克(GSK)担任技术总监，负责确保新加坡的两个原料药商业生产厂，API制造业务在技术方面的运营，包括自2011年以来葛兰素史克公司NCE（New Chemical Entity） R&D管道的技术转让和验证，以及进程改善项目和商业产品的技术故障排除。在其领导下，团队引领公司首次获得了可进行连续生产和合成生物催化的商用原料药的性能。 Dr. Goodman的报告：开创新加坡制药行业的先进生产技术 连续流技术已成为GSK的一项重要战略方向。其中，Goodman博士详细总结了GSK为什么要使用连续流技术？ 设备能确保更佳的参数控制与加工性能加强使用过程分析技术、信息技术的机会更佳、更一致的品质管控能够将失控状态的材料转移到废液收集罐降低供给中断、药品短缺的风险操作更安全中间产品 vs 批量加工（潜在危害）更少更好处理放热反应     更小的工厂占地面积更快速、便宜地设计、构造以及可复制的模块化产品更绿色、低能耗更短、更敏捷、更灵活的供应链更好的适配需求波动减少库存/运营资金这绝不是纸上谈兵，而是GSK多年实践中得到的经验。下面我们来看看GSK First Continuous API Facility专为主要呼吸道产品而设计的混合型反应器间歇釜与连续流反应器相结合的生产设备每年300天可生产3吨API缩短合成步骤（ 6个步骤缩短为3个步骤）     在工艺研发与监管备案中遵循“质量源于设计”理念2016年Q3首次运营商用设备2017年底工艺获得认证 相比于釜式生产，连续流带来的好处：75% 溶剂消耗的降低（ 3吨产品减少50,000升溶剂消耗）95% 用水的降低 (3吨产品减少250,000升用水量)52% 碳排放的减少（转化）19% 碳排放的减少（整个工艺）90% 占地面积的降低大于50% 固定资产的降低75% 制造周期缩短86% 人力成本的节约GSK从连续制造中获益，也更坚定了走连续流制造之路。 最为感动的是Goodman博士最后打出了一排字：All while delivering API of highly consistent and enhanced purity只为提供高度一致的高纯度的原料药 为民众提供高质量的药，还有比这更重要的吗？康宁展台更是吸引了众多的参观者。康宁反应器设计新颖，产品覆盖面广，研发和工业化成功案例多。最为重要的是康宁人的专业性和责任感。成功来自精湛的技术和精诚的合作，康宁愿为您的连续制造架设成功之桥。流动化学是化学领域十大新兴技术，将改变未来的研发和生产方式。

 纽约州康宁&中国常州 — 康宁公司（纽约证券交易所代码：GLW）今日宣布其常州制造中心正式投入运营，将为康宁反应器技术有限公司生产连续流反应器 （AFR）。常州制造中心位于江苏省常州科教城园区，将于2020年1月投产并于当季度开始交付产品。这意味着康宁能够更专注于服务亚太地区的医药和化工产业，包括制药、农药、特种化学及精细化工。康宁反应器业务的全球总部也坐落于该园区，并将于2020年投入使用。康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理姜毅表示：“对于连续流反应器技术而言，中国在全球市场中的地位首屈一指。 因此，当地通过鼓励制药及精细化工产业智能化绿色化发展，采用更先进、更高效、更安全的生产技术，进一步促进化学品高端智能研发和本质安全生产。这对于连续流反应器技术的全球领导者康宁而言，无疑是一个重要的机遇。” 常州康宁反应器制造中心的落成，意味着康宁能够以更快的速度响应客户需求，为客户提供包括高质量反应器在内的系统解决方案，确保亚太区客户可持续药品及精细化学品的本质安全生产，同时为客户带来更高的产率和效益。康宁反应器技术有限公司常州制造中心利用全球供应链，采用最新的“系统-应用-产品”（SAP）云端数字技术，在亚太地区以智能化的方式制造康宁反应器和配套系统。位于法国的康宁反应器业务团队将继续为全球其他地区提供全面服务。康宁大中华区总裁兼总经理李放表示：“虽然康宁反应器技术有限公司总部位于中国，我们却拥有来自全球各地康宁团队的支持。常州总部集结了四大洲10多个国家的资源，以满足亚太地区客户的需求，确保高效交付产品。” 康宁反应器技术能够在提高化学品加工质量的同时降低安全风险。此外，康宁反应器技术还能节约能源，提高化学合成效率，降低生产成本，减少对环境的影响。相较于传统的间歇式反应器，康宁的连续流反应器可以使传质效率提高至少100倍，换热效能提高1000倍；可实现从化学品的实验室可行性验证到大批量生产之间的无缝对接，适用于制药、特种化学及精细化工行业。 

2019年10月16-18日上海世博展览馆康宁展台：2B35解决农药化工生产中的低效、不安全、三废及放大效应是农药化学品生产商面临的首要任务。如何开启绿色农药的研发和生产工艺的升级？如何加快新品的研发速度、升级改造旧的落后的生产工艺？农药企业唯有通过开发和生产新产品、采用新技术，才能提高企业的竞争力和扩大销售收入。这同时也是企业的转型升级、化工和农药的高质量发展的机会。金秋时节，果香飘逸。在享受秋收成果的时节，让我们一起来聊聊农药与微反应器吧。寻求未来的发展，是每一位企业家的首要任务。2019年10月16-18日，一年一度的全农药展在上海世博展览馆即将召开。康宁反应器技术有限公司将展示先jin的连续流微通。来康宁展台，亲眼见证前沿设备和技术，共同探讨农药企业技术升级、绿色发展大计！连续流工艺在农药方面有广泛的应用，具有好的经济性，安全，稳定等多种优点。由于微通道反应器具有高效的传质和换热特性，可以显著缩短反应时间，精确控制反应温度，提升反应的选择性，尤其对于非均相反应，尤其明显。2.案例一丁草胺(24353-58-0)的适用作物：玉米、马铃薯、甜菜、花生、大豆等。防治对象：一年生禾本科杂草和多种阔叶杂草，对稗草、马唐、狗尾草、稷属效果好。使用传统反应釜合成异丁草胺，反应的时间比较长，而且物料的投加的摩尔当量比较大，工艺不环保，而采用微通道反应器，可以有效地避免这些缺陷，得到很好的结果；反应方程式   反应示意图反应结果及对比 使用连续流反应器之后，可以采用一锅法对该反应进行反应，中间体不需要进行后处理就可以进行下一步，有效降低了后处理的难度；传统釜式需要使用6倍当量的碱，极大增加了废水和废盐的量，不利于环境保护，而使用微通道反应器，只需要2.2当量，极大减少了废碱的量；收率大幅度提升，两步总收率达到95%，含量达到96%；      因为使用微通道停留时间短，混合好，无反混，所以在反应中氯乙酰氯分解的比较少。分解少了之后，产生的盐酸也少了，所以碱的用量可以大幅度减低。原料的摩尔当量，包括碱和氯乙酰氯都可以降低，极大提升了反应的竞争力；参考文献      CN104262188 A3.案例二菊酯类化合物是一类重要的杀虫剂，在合成一个重要的中间体时，需要使用到CH2N2化合物。专利（CN 102976945 A） 描述了使用微通道合成该化合物，取得了不错的结果。反应结构式如下：反应器示意图如下：反应结果：               第1步的反应温度大约15 oC，第二步的温度约100 oC。停留时间10min以内。两步总收率达到84%；4.结论  微通道反应器在这两类化合物的合成中都展现了很好的优势，停留时间短，收率高；在农药的合成当中，很多反应剧烈，比如硝化，氯化，取代，环合等。这些反应在传统釜式中难以控制，而在微通道能较好地控制。不仅能解决安全性问题，还能在收率和选择性上有较大的提升；康宁反应器在本质安全、高效换热、高效传质、无缝放大、连续流自动化等方面的技术优势，能够帮助企业从工艺源头降低安全隐患、减少废弃物的排放、提高研发效率、提升产品品质、降低农药的研发和生产运营成本。康宁反应器技术蓬勃发展的十多年，已与农药企业有了多年的合作和许多的成功案例。在新形势下，康宁反应器技术将加大与农药企业的合作力度和深度，希望有更多的农药企业使用新技术并从中受益，从而提升中国农药在全球农药行业中的影响力。秉着智能制造，本质安全的理念，引导农药企业走上正确的发展方向，为行业的健康发展注入强劲的动力！

众所周知，人工智能（AI）离我们的生活越来越近。在大数据时代，AI将会对化工行业，特别是医药和精细化工，带来怎样的变革呢？首先到来的实验室研发设备的智能化。2018年1月《科学》杂志报道，结合连续流化学技术的优势，辉瑞研究人员Damith Perera等开发成功了一种高通量，高灵活性,纳摩尔（Nanomole）的化学反应高速自动筛选平台系统。研究人员四天内利用该系统对Suzuki-Miyaura偶联反应进行了5760个条件筛选，每天可筛选的条件数量高达1500个，这是实验室智能化的一个新起点。在2018年7月格拉斯哥大学（Glasgow University）的研究人员报道了zui新的研究成果，他们发明了一种机器人，利用人工智能（AI）来发现新分子。这台机器经过化学家的简单培训，即可独立完成设定化学反应，从而寻找和合成新的药物和材料。机器人化学家提供了更便宜、更安全、更省钱的研究前景。 智能化的化学合成研发，也触发了化工过程的连续化和现代化。化工过程的连续化具有缩短生产时间和提高制造工艺效率的优势，这些好处转化为更低的生产成本。它还允许更快捷、更灵活的监测和控制，有助于减少制造失败的可能性，从而降低生产安全的风险，保证产品的质量。最近诺华公布了他们设在瑞士巴塞尔的连续流动制造工厂的照片，该连续工厂从反应原料开始，直到生产出完整的药片制剂的全连续过程。这也正是FDA（美国食品和药品管理局）多年来对连续制造在药品生产中的推崇的一个典型案例。在未来大数据的支持下，化学反应不再是纯粹的实验科学。AI系统会帮助您设计和判断反应的可行性，扩展化学合成的范围，制造新的药物和材料。在智能化连续生产的进程中，康宁也将投入更多的资本和人力，让智能化在一体化化工研发和生产中发挥强大作用。康宁反应器技术持续创新，技术服务客户需求近年来，随着市场需求的不断变化，康宁反应器技术也在持续不断地创新。首先，康宁运用目前世界zui新技术打造包括康宁反应器、高效液液分离器及NMR在线检测设备在内的高效一体化研发平台，改变目前实验室反应设备陈旧的现状、实现多功能、连续化的新的实验模式。其次，康宁不断完善产品线，根据客户需要，推出了高效的光化学实验室研发型反应器并首创了年通量千吨级光化学微反应器，解决多年来光化学反应难于放大生产的局面。其三，康宁在医药、精细化工、特种化工领域不断开发新的应用案例，并在全球广泛建立工业化示范工程，建立更加完善和快捷的工业化工程服务体系。2019年10月10-12日，南昌API展会。康宁展台：A1A202019年10月10-12日南昌绿地国际博览中心 欢迎来到南昌API展会，了解zui新行业资讯。智能制造的前沿技术，zi深连续流专家的专业解读，康宁万吨级工业化的经验分享，都将在展会期间精彩呈现。更能免费参与康宁举办的世界前沿的微反应技术论坛，聆听来自GSK的特邀嘉宾的精彩演讲，共同探讨能帮助您解决安全生产的有效方案。                  图5. GSK中试工厂 API展会期间，国药励展联合康宁反应器技术有限公司举办微化工技术在医药化工中的应用的专题报告会。 我们有幸邀请到来自GSK新加坡全球制造和供应中心，技术发展部知深总监Richard Goodman博士。Goodman博士本科和研究生毕业于美国哈佛大学，具有20多年医药研发、技术转移、技术改造和生产的经验。 Rick Goodman博士的演讲题目为：Pioneering Advanced Manufacturing Technologies in the Singapore Pharmaceutical Industry 【免费会议】开启安全生产新纪元 – 微化工技术在医药化工中的应用 主办单位：国药励展、康宁反应器技术有限公司会议时间：2019年10月11日13:30-16:30会议地点：南昌绿地国际博览中心202会议室 更多详情请关注微信公众号，康宁反应器技术。聆听前沿科技，探讨有效方案。南昌API，我们与您不见不散！ 

康宁微通道技术应用培训会，能亲自动手的微反应器技术培训会，独此一家。康宁反应器技术有限公司为了感谢广大热爱微反应技术的忠实粉丝，我们精心准备了这场培训会。 来康宁培训会，我们手把手教您，让您零距离接触世界先jin的连续流微通道技术。新技术，理论和实践，理念与思维，我们将倾囊相授。168年历史的老牌公司，创新是康宁的生命线，创新秘诀，我们会毫无保留。 康宁反应器技术中心（中国）将于10月24-25日举办2019 微反应技术研讨会，帮助您更加深入的了解微通道反应器技术和康宁公司。您还在等什么？赶快报名吧！ 参加此次活动您可以了解到：微通道反应器技术从哪里来? - 微通道反应器技术诞生进化史微通道反应器技术到哪里去？- 连续流动化学优势及发展现状微通道反应器是如何设计的？- 设计原理和专li产品介绍微通道反应器技术有什么好？- 微通道产品优势以及产品系列介绍如何评估微通道反应器的性能？- 实用评估技术微通道反应器技术是如何做实验的？- 连续流动化学应用案例分享及实用小窍门微通道反应器技术真的可以实现工业化？-微通道 工艺优化案例、放大原理以及工业化案例分享及背后的故事最、最重要的是，您将有机会亲自操作，完成一个化学反应在微通道反应器中的全过程，亲身体会新技术带给您的震感！（包括连续反应、连续分离、在线检测一体化，以及非均相反应实验操作等） yi流的培训环境、yi流的讲师团队。如此丰盛的培训盛宴，心动不如行动，快来报名联系我们吧！ 为保证培训质量，本次培训班限定总人数20人，名额有限先到先得，还有幸运之星活动哦，谁会是最幸运的那个人呢？ 培训地点：康宁反应器技术中心（中国），常州科教城中科创业中心B座7楼培训时间：2019年10月24- 25日（23日报到）培训费用：2000元（包括：培训教材、午餐、实验费用），交通住宿自理。幸运之星：康宁提供3个免费名额，参加方法：分享该微信到朋友圈积攒20个，同时转发该微信到三个以上化学工艺专业微信群，截图发到后台，将有机会获得免费参会资格。更多详情请关注微信公众号：康宁反应器技术