春节假日结束了，辛勤的“打工人”们又陆续回到了坚守的岗位上。康宁反应器线上直播重磅回归！新年新气相，安全第一位。众所周知，硝化反应广泛应用于医药、农药、染料等多个行业。但硝化工艺属于危险工艺，近年来由于硝化安全事件的频繁发生，大众“谈硝色变”。国家相关部门对涉硝工艺项目的管控更是空前严格，是否能够保证本质安全生产决定了相关项目甚至企业的存亡，而要实现安全生产必须管控得当。新年首播，康宁反应器技术专家将为您讲解硝化企业如何应用连续流技术达到本质安全生产，帮助您解决安全问题，为您“硝”危解惑！同时我们将安排线上答疑和激动人心的抽奖环节。演讲时间：2021年2月22日演讲主题：连续流技术在硝化反应领域的应用经验分享演讲嘉宾：伍辛军博士 康宁反应器技术中心主任 伍辛军博士伍辛军 ，2010年毕业于中国科学院成都有机化学研究所，获有机化学博士学位。2013年加入美国康宁公司，现任康宁反应器技术中心（中国）主任。他曾在Chem.-Eur. J.等期刊发表论文10余篇，并申请多项发明专利，先后领导过几十个基于康宁微通道反应器技术的连续流工艺开发、工业生产项目，在康宁微通道反应器技术应用方面有丰富的经验。

近年来CDMO快速崛起成为全球制药行业最热的领域。根据Frost & Sullivan数据，预计2021年全球CDMO市场规模将达920亿美金，各大公司都在想办法占领这一庞大市场，竞争激烈程度可想而知。在这一浪潮中有些企业可以凭创新技术能力脱颖而出。欧洲著名CDMO公司Angelini Pharm便是典型的代表，得益于公司流动化学平台有效利用，公司定制原料药需求不断扩充，去年下半年Angelini Pharma宣布扩大其意大利阿普里利亚工厂的原料药产能。今天小编要介绍的就是这家欧洲著名CDMO企业的连续流开发平台。希望可以供读者参考！Angelini Pharma是意大利罗马一家著名国际制药公司。Angelini 精细化学品公司是安吉利尼制药股份有限公司的子公司，致力于为全球医药市场开发和生产小分子原料药。该公司拥有70000平方米最先进的cGMP生产设施和研发实验室，在定制小分子中间体、监管起始材料以及原料药的开发和制造方面处于领先地位。 ·       流动化学平台作为欧洲领先的CDMO，Angelini精细化工致力于应用连续流技术帮助制药客户推进他们的药物开发计划，包括从研发到工业化生产。和Angelini 精细化学品流动化学平台一起进入工业化流动化学传奇世界·       为什么选择康宁反应器·       保证生产安全康宁反应器持液量低，材质耐高压、高温和腐蚀。可极大降低事故发生的机率和危害性。·       提升生产效率康宁AFR独特通道设计提高了反应效率且无需中试直接放大生产可大幅缩短项目时间。可以根据不同工艺需求进行灵活配置实现项目快速切换，按需生产。·       确保质量一致性康宁反应器的高效传质和传热特性保证了反应的有效进行，大大降低副反应的发生。连续化的生产保证产物的一致性。·       法规依从符合FDA, AIFA, ATEX，cGMP等合规要求。·       强大的服务支持康宁公司全球化团队帮助Angelini在不到2年时间内打造CDMO高效G1工艺开发/G4多功能连续流量产平台，通过药监局审查。团队分享全球药物合成工艺开发和工业化工程实施丰富经验，为Angelini连续流工艺平台提供了很好的技术参考和帮助。 康宁反应器技术正在成为全球CDMO 企业技术创新和发展的首选。在国外除了Angelini，辉瑞、礼来和葛兰素史克等大型国际集团在很早就开始应用连续流技术进行药物的开发和生产。在国内浙江医药、齐鲁制药、药明康德及九洲瑞博制药也在不断扩充连续流技术的新应用。连续流反应器已经成为CDMO企业最重要的研发和生产设备之一。如果您对于药物合成工艺和工业化有任何问题欢迎您联系我们。

硝化反应是一类极其重要的化学反应，很多医药、农药、染料行业重要的中间体都是硝化物，他们都是不可替代的有机原料。但近年来由于安全事件的频繁发生，大众“谈硝色变”。就在上周结束的第四届石油和化工安全管理高层论坛中，多位专家就硝化行业的安全风险、硝化工艺的安全性、涉硝企业的安全水平提升，开展了探讨。与会专家一致认为硝化工艺虽然属于危险工艺，但是只要管控得当，也可以实现安全生产。加强反应传质传热、减少反应量以及全流程的连续化自动化管理成为实现硝化本质安全生产的共识。连续流化学工艺因为传质传热效率高、应用范围广、自动化程度高等优势成为目前硝化工艺研究的热点。本文是欧盟委员会联合研究中心的Dimitris Kyprianou等人发表在Molecules上的一篇全自动流动化学进行克级2, 4-二硝基甲苯（DNT）硝化为2, 4, 6-三硝基甲苯（TNT）的安全反应工艺研究成果。TNT2，4，6-三硝基甲苯（TNT）是世界上第一种能满足生产和军事要求的高爆炸性炸药，它首次合成于19世纪60年代，在之后直至今日依然被用为许多爆炸混合物的主要成分。二硝基甲苯（DNT）异构体2, 4-DNT和2,6-DNT经硝化后可得到高纯度TNT。(图1)传统的合成方法：生产军用级TNT需要高浓度硝酸（>96%）和发烟硫酸（三氧化硫含量高达60%）来实现高于98%的转化率。但高浓度硝酸与发烟硫酸的处理、混合都有高的安全风险。采用传统釜式反应，混合滴加强酸反应，传质传热效率受到设备限制，容易导致“飞温”爆炸。实验设计与讨论流动化学实验：首先针对具有安全风险的反应物混酸做了优化：尝试应用98%H2SO4代替发烟硫酸。实验结果表明在流动化学工艺条件下普通硝化混合物（HNO3 65%，H2SO4 98%）进行2, 4-DNT流动硝化是可行的；同时研究者在产品出口中加入氯仿，这样即可以避免沉淀，预防堵塞现象，可以抑制氧化副反应，又有利于目标产物的提取；然后研究者对反应物料摩尔比、反应温度、停留时间等关键参数根据设计的实验条件和转化率进行实验,实验数据及评估过程选用DOE 软件（MODDE）。实验结果如图所示如表1所示，七个实验得到了高纯度的TNT（通过HPLC-DAD测定的99.0%）。为了更好地评估所研究参数对转化率的影响，并确定通过HPLC-DAD测定的高转化率（>99%）的反应条件范围，从MODDE软件获得等高线图。图2显示了反应温度、反应物摩尔以及停留时间正交后对转化率的影响。通过实验及实验数据分析作者得到流动化学工艺最佳反应条件：HNO3 65%：H2SO4 98%=3:1（Wt），130oC，20 min.实验结果与分析将流动化学工艺最佳反应条件和传统釜式工艺的TNT产物进行外观及HPLC色谱结果对比，如下：由上图可以清晰地看到，流动化学产物样品为白色，而釜式反应样品由于杂质具有黄色。反应结果与讨论该研究实验证明了使用流动化学方法将2，4-DNT硝化为2,4,6-TNT的可行性。流动化学方法的主要优点为：更加安全：使用更安全的试剂（98％的H2SO4、65％的HNO3代替发烟硫酸和发烟HNO3。高效的传质传热性能，可以安全地施加高温，而釜式实验则由于失控反应的高风险而无法高温应用。反应效率提升：连续流工艺在较短的反应时间（20-30分钟）完成2,4-DNT到TNT的高转化率（> 99％）反应，效率大大提升。实验方法论应用：通过实验设计方法研究并优化了关键参数（如HNO3：DNT摩尔比，停留时间和工艺温度）的影响。参考文献：Dimitris Kyprianou, Michael Berglund, Giovanni Emma, Grzegorz Rarat, David Anderson, GabrielDiaconu, Vassiliki Exarchou"Synthesis of 2,4,6-Trinitrotoluene (TNT) Using Flow Chemistry"DOI:10.3390/molecules25163586 扩展如何实现硝化反应的工业化本质安全生产已经成为迫切需要解决的问题。微通道连续流技术已经被验证可以原位上解决反应传质和传热，极大降低风险，成为越来越多企业硝化工艺改造的选择。康宁微通道连续流技术已经成功应用于万吨级通量的硝化反应；近阶段在硝化领域康宁做了多方面的努力：一方面，在各级应急管理厅和行业专家指导下，康宁和设计院、化学反应风险评价机构紧密合作，帮助现有硝化生产企业进行连续流微通道工艺的技术改造。另一方面，针对一些超大年产能的硝化生产项目需求，康宁利用G5单台年通量万吨级的处理能力，进行一硝和二硝连续化工艺系统设计，整体项目投资得到大幅度降低。如果你对微反应技术感兴趣，或有工艺需要咨询、开发和改造，请联系康宁吧！

喜获殊荣喜讯传来迎新春，豪情满志创未来！在刚刚闭幕的线上直播2020年度中国石油和化工行业十大新闻暨影响力人物发布盛典上，康宁反应器技术有限公司荣登“十三五”中国石油和化工·创新典范榜单！与康宁反应器技术一起上榜的还有中国石油化工集团有限公司、万华化学集团股份有限公司等单位。行业盛典，大咖现身此次颁奖盛典会议化工报首次选用线上方式进行。十届全国人大常委会副委员长顾秀莲、中国石油和化学工业联合会党委书记、会长李寿生出席盛典并致词。人民日报、人民网、新华社、新华网、中央广播电视总台、中国石油报、中国石化报等多家国家及行业主流媒体对该盛典进行了报道。多渠道统计在线观众数达88万多人次！康宁连续流技术，领跑化工技术创新创新发展是康宁集团发展的基石。在康宁170年的创新发展实践中，康宁科学家善于把一些前瞻性的科学概念通过创新发展新的技术及产品。康宁反应器技术是在康宁独有的创新思维下成长起来的一项创新型技术。康宁反应器技术的创新包括产品系列的不断完善和应用领域的不断拓展两个方面。针对精细化工及制药过程的现状，解决安全、效益及产能问题，康宁先后推出了年通量250吨、1000吨、2000吨、3500吨及10000吨的本质安全、无放大效应的创新性微通道反应器。康宁反应器技术多年来一直在推广这项新技术，致力于改变落后的传统生产模式，并以此给客户带来新的机遇和效益。2017年，康宁和浙江医药集团携手打造的年通量万吨级维生素中间体全连续微反应生产装置，7天24小时连续生产模式，已经成功实现稳定运行1000天里程碑。不仅产品质量稳定，收率提升多个百点，而且其废水生产量大幅度降低！真正实现了本质安全，清洁生产，亩均高产，经济和社会效益显著。2018年，康宁反应器事业部和山东益丰生化紧密合作，成功打造了年通量万吨级 “端到端”“无人”全自动全连续微反应硝化生产装置，与传统生产工厂相比，其亩均产出提升了10倍，运行费用减低20%以上。2019年在浙江巍华新材料股份有限公司，康宁新品单台年通量万吨级G5反应装置运用在重氮化、水解反应过程中。该公司使用康宁G5微反应装置后，不仅整个工艺流程实现了全自动、全连续，而且整个工艺收率大幅度提升，实现了更短的反应时间，更少的“三废”、人工和空间占用等。连续流技术正成为世界医药集团和CDMO的战略投资领域，辉瑞、礼来、安进等大型国际制药集团纷纷应用连续流技术进行药品的研发和生产。在国内浙江医药、天津医药、齐鲁制药、药明康德、九州制药等大型医药及CDMO企业，连续流微通道反应器已经成为平台必备研发和生产设施。 康宁反应器应用创新不仅仅局限于精细化工和医药行业，康宁反应器技术在高性能材料、生物技术、高端生命营养品等行业都在不断拓展。康宁反应器致力于新领域的应用，让客户享受连续流技术的本质安全、连续、高效、质量稳定，降低成本等众多益处。相信未来更多创新性的应用会被开发出来，更多的涉及民生的生产制造企业将加入连续流的世界。此次获奖一方面是行业专家及客户对康宁反应器创新能力的认可，同样更是一份沉甸甸的期望和不可推卸的责任。欲戴王冠必承其重，康宁反应器技术将继续高举科技创新大旗，勇担重任支持并引领行业合成技术开拓者创新行动，促进本质安全生产技术的普及和推广。

近日，第十二届“挑战杯”全国大学生创业计划竞赛圆满结束。由南京科技职业学院高强等老师指导的《铈在必行——柴油降烟纳米添加剂》项目（项目成员：吴靓怡、韦淼、雷晴等）荣获全国决赛金奖！该项目团队通过应用康宁微通道反应器成功开发铈基纳米添加剂连续流全自动化控制生产工艺。“挑战杯” “挑战杯”中国大学生创业计划竞赛是国家为了引导和激励高校学生弘扬时代精神，将所学知识与经济社会发展紧密结合，培养和提高创新、创造、创业的意识和能力而举行的中国最具代表性、权威性、示范性、导向性的大学生竞赛，每两年举办一届，迄今已成功举办12届。 “铈”在必行1.       项目背景：近年来，柴油车尾气黑烟导致的空气污染问题引起社会广泛关注，环保法规不断升级。铈基纳米添加剂在欧美地区已成熟应用近20年。它能在柴油燃烧阶段减少颗粒物形成，并催化颗粒物氧化燃烧反应从而消除堵塞。国内部分柴油车厂家将在其国六车上使用铈基添加剂，但进口产品价格太高。市场迫切需求高性价比的国产化铈基添加剂2. 产品研发高老师带领团队剖析国外铈基添加剂组成，确认国外产品工艺路线，并创新性地采用化工领域前沿技术——微通道反应器技术对工艺进行优化革新，成功将国外15h、500℃的间歇生产改进为反应时间1min、70℃的连续性生产，产能达100吨/年，将生产成本降至国外的1/2。产品粒径低于20 nm，已达最优水准，项目技术国内领先。3. 产品试用经国家法定检测中心验证，本产品可有效降低卡车尾气颗粒物含量约30%。目前已推广至物流企业60余吨柴油中，经100多辆柴油车试用，累计行驶超20万公里，车辆运行状况良好。助力高校科研该项目除了在铈基纳米添加剂化学反应工艺研究上有了明显的进展，并且具有非常现实的应用价值！如果说此次参赛项目像高老师在组队打怪！那么康宁G1反应器则是打怪过程攻防之中最有力的武器！康宁G1玻璃反应器适用于实验室规模的连续流化学合成工艺的快速筛选和优化，以及吨位级的小批量合成生产，并具有以下特点：•流量范围宽：15-250mL/min。适合数百种化学工艺的开发和优化，多用途“公斤级”和“几十吨”的批量生产；•耐腐蚀性能强：反应物料管路无金属接触，可以耐各种化学品（HF，F2，强碱高温条件除外）；•温度压力范围广：-60℃到200℃，进口压力（表压）可承受18公斤；•操作方式灵活：可进多股物料。可进行多个温区控温。反应器模块数量以及组合方式可以根据工艺要求灵活调整。•玻璃反应器可视性强，易于清洁，可用于光反应。更重要的康宁反应器无放大效应，使得科研成果转化实现量产的可能性大大增强。 未来可期多年来康宁一直致力于与高校科研机构的合作，共享全球最新连续流技术科研成果和技术，推动产学研结合进程，助力中国科学研究和成果转化，改善人民生活！技术发展要靠积累和沉淀，更要新生力量！我们诚挚邀请您加入连续流世界，无论您是代表中国科技未来的高校、科研机构的研究者、是为企业解决实际问题生产技术的革新者，还是被誉为中国实业中流砥柱的实干企业家，让我们一起扩展新的应用，实现本质安全、连续高效、降本提质的研发和生产，让更多的人受益！

一、背景介绍光化学具有操作简单、反应迅速等优点,符合绿色化学要求,越来越多的应用于有机合成反应研究。芳基衍生物尤其是芳基卤化物和羰基化合物的还原转化是许多光氧化还原转化的关键步骤。目前，针对芳基衍生物的光氧化还原主要有两种方式：第一种方式是通过芳基重氮盐与光催化剂反应来实现。缺点主要是芳基重氮盐不稳定以及该反应的自由基链机制会对反应选择性产生影响（图1a）。第二种方式是通过芳基卤代物与光催化剂反应来实现。缺点主要是反应速率低，反应时间长，且通常需要用到贵金属催化剂（图1b）。这两种方式的局限性决定了很难实现放大反应及生产。为了达到一个可用的生产力水平，需要相对较短的反应停留时间，快速反应动力学非常重要性。康宁连续流微通道技术已经被多次证明证明可以实现光化学反应的规模化生产。该项技术改进了光的穿透路径，使光的分布更加均匀，光利用效率更高，使反应具有非常强的可扩展性，能够大幅度提高反应速率。图1. 芳基重氮盐和芳基卤代物的还原反应与连续流工艺的对比近期，欧洲著名连续流专家，奥地利Graz大学C. Oliver Kappe教授等人开发了有机光氧化还原催化剂体系在流动化学中的应用，使芳基卤代物和羰基化合物的还原具有前所未有的选择性和反应速度（图1c）。二、 实验部分首先作者以4-溴苯腈的脱卤反应为例，在釜式反应中对比了加入HAT催化剂环己硫醇和不加催化剂的反应时间（图2），由图中可以看出，加入催化剂后反应时间能够由原来的4 h缩短到30 min。考虑到后续光化学的放大以及反应速率对产能的影响，作者在此基础上使用康宁Lab Reactor进行连续流工艺的优化，加入催化剂的4-溴苯腈（1a）在反应器中的脱卤反应时间能够降低至1 min，与不加催化剂相比，产能提升超过20倍，从0.1 g/h提高到2.2 g/h。图2. 时间进程证明向反应液中加入CySH（5 mol-%）能够使反应速率提高然后作者同样对芳基氯代物2a的脱卤反应进行了优化，在反应器中该反应的速率同样能够大幅度提升，反应时间由釜式的72 h提升到3 min。为了进行对比，作者对反应过程中催化剂的用量、光源波长、光源强度等进行了筛选，同时采用实验设计（DOE）进行研究，确定了具体的反应条件和试剂用量（表1）。表1. 4-溴苯腈(1a)和4-氯苯腈(2a)还原脱卤工艺优化三、扩展实验-工艺的适用范围研究    使用确定好的最优实验条件，作者首先对该工艺的适用范围进行了研究（图3），由图中可以看出，使用基础实验条件，通过改变反应停留时间以及使用不同的催化剂，不同的芳基卤代物均能在较短的时间内完成反应，且有较高的反应选择性。图3.脱卤反应的适用范围研究实验当作者试图使用间氯苯甲醛（7a）进行脱氯反应时，结果却有显著的区别，得到的是频哪醇重排产物。所以作者接着根据这一现象对不同的芳基醛、酮、亚胺进行反应，均能在较短的时间内获得相应的重排产物（图4），与之前报道的依赖于胺氧化还原介质的反应在反应速率和选择性方面都有显著提高。图4.醛、酮和亚胺的频哪醇重排研究实验最后，作者试图将这一方法应用于其他合成领域，对4-氯苯腈 (2a)与苯乙烯衍生物1,1-二苯基乙烯(9)的反应进行了考察，使得还原耦合产物（10）的收率达到61 %。使用芳基溴作为原料达到相似的收率需要长时间的反应 (>24 h)，而该反应的停留时间仅为10 min。图5. 芳基氯与苯乙烯衍生物的还原偶联四、实验总结作者证明了HAT催化剂与强还原有机光氧化还原催化剂结合连续流微通道反应器技术能够显著提高芳基卤代物和羰基还原的反应速率和选择性。在一个案例中，产能提高了20倍。通过对反应停留时间和光强的调节，在某些情况下可以控制反应的选择性，实现二卤代芳基卤代物的单一脱卤。该催化体系的连续流工艺同样适用于频哪醇重排、芳基氯与苯乙烯衍生物反应进行还原偶联，都在短时间内获得了较高的收率。总之该项工艺适用范围广，应用性能高，可扩展性强 。康宁微通道反应器在本系列研究中起到了至关重要的作用，因为康宁反应器比表面积大能够最大程度保证反应体系受到光的均匀照射，康宁独有的心型结构混合单元的卓越的传质性能保证了实验的高效进行。另外，康宁反应器无放大效应，实验室小试参数可以直接应用到工业化生产工艺中，这为该系列研究后续的工业化探索提供了很好实验基础和方向性建议！ 五、关于康宁光化学反应器 康宁高通量微通道光化学反应器（Advanced-Flow® Photo Reactor ），拥有透光率高、耐高温、耐高压、光强度大、光源纯净，控温精准、无放大效应等特点，在光化学反应中有独特的技术优势和广泛的应用前景。康宁拥有从实验室研发到千吨级工业化生产的系列光化学反应器，六种波长可供选择，稳定的光源确保生产的稳定性，高效的液体冷却延长LED光源的使用寿命。此外，康宁光化学反应器可以与在线NMR结合，对反应工艺参数进行快速筛选，有效地提升新分子的探索和工艺优化的过程。

亚磷酸三苯酯简称TPP，又称三苯氧基膦，为亚磷酸酯类化合物，有光稳定效果，主要用于聚合物的抗氧剂和稳定剂，在各种聚乙烯制品中作鳌合剂,能使其制品保持透明度,并能抑制颜色变化。同时也是合成其它亚磷酸烷基酯的关键原料。适用于聚氯乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯、ABS树脂、环氧树脂等。此外亚磷酸三苯酯也用作阻燃增塑剂。传统的TPP制法是将PCl3与苯酚在一定温度下反应后，由于苯酚和三氯化磷在高温下都容易挥发， 会导致物料损失，因此多采用三氯化磷过量滴加加入的方式，产物进行排酸和减压精馏制得。图1. PCl3与苯酚反应方程式但是该反应具有以下问题：1．为放热反应，反应剧烈，放热量大，具有爆炸的潜在危险；2．反应条件很难控制，由于PCl3采用滴加方式加入，反应时间长，并且容易引起反应器中PCl3浓度的不均匀分布，导致产率低, 放大生产难度大；3．反应过程中产生HCL气体，反应体系酸度过高导致副反应发生；4．产物易分解，影响收率。由于工艺繁琐，能耗高，产率低，制造难度大，生产成本高等诸多问题。制约了TPP产品的进一步开发，目前TPP有供不应求的趋势。 微通道反应器优势连续流微通道反应器在此类化合物的合成中，具有很大的优势：·       首先换热效率高，使得超温得以控制，降低了爆炸风险；·       持液体积小，反应停留时间很短，能有效降低产品的分解，获得更高的收率；·       具有高效混合效率，反应物可以充分接触，反应效率高。釜式实验反应条件探索为了选择最优反应条件，提高效率，研究者首先研究了三氯化磷与2,4-二叔丁基苯酚1a在釜式反应中的合成条件，为了克服反应介质的酸性 ，需要选用合适的碱性催化剂。研究者选取了不同的碱、反应温度、反应溶剂和物料比进行实验，其结果如下:图2. 三氯化磷与2,4-二叔丁基苯酚釜式反应结果经过实验验证，3.3当量的TEA可作为最有效碱，甲苯作为溶剂时，收率最高，反应温度提高到70°C时，产物的产率最高为82％。 连续流反应工艺研究研究者在釜式实验结果的基础上，对该反应在连续流反应器上进行了实验，粗产物用异丙醇重结晶以获得纯化的产物。图3. 连续流微通道反应实验结果记录研究表明，使用TEA碱，20秒的停留时间就得到了91%的收率，比釜式反应的80%高了十几个点，效率和收率都有了很大的提高。 连续流工艺放大实验研究者又设计并组装了中试规模的设备（图4）。使用优化的反应条件进行了亚磷酸三酯的制备。图4. 微通道连续流中试装置在该中试装置中以20秒的停留时间获得了88％的产率的亚磷酸三苯酯。可以以高达18.4 kg / h的速率制备纯化的产品。 结果与讨论·       使用连续流反应工艺很好地提升这类反应的收率，对于文章的目标底物，收率从82%提升至91%，极大地提高了效率；使用连续流反应器操作简单，易于放大；康宁连续流微通道反应器技术应用探讨·       康宁AFR在这类化合物的合成中有很多经验，应用康宁微通道反应器收率大都得到了显著提升。例如：我们做过烷基类醇的反应，收率大幅提升20%, 而且反应温和，可以室温进行，而原工艺需要在低温下进行，对能耗的节省很明显。·       通过康宁微通道反应器，实验室设备研究出的工艺结果，可无缝放大到康宁大规模生产型反应器，确保反应安全和性能重现性，消除中试环节；参考文献：DOI: 10.1021/acsomega.0c00716

“未来化学是什么样子的？”也许我们很难想象得全面。但最基本的趋势已经可以预见，自动化、智能化是最显著的趋势之一。近代技术的发展促进了传统化学到更自动化方法的转变。反应、分析和监控能够以自动和连续的方式进行，是化学自动化的基本要求。化学家们可以节省更多的时间，得以专注于技术工作，把精力花在规划、分析和开发新项目上。连续流动化学无疑是最能体现这一进程的技术之一。对于注重快速、可重复、可优化和高效分析的研究实验室以及高质量的生产过程，将连续流微反应器技术与良好的分析方法相结合是首要必备的。有多种分析方法已经被使用，包括荧光，紫外可见(UV/Vis)，拉曼，红外(IR)和核磁共振(NMR)光谱和质谱(MS)。这些分析技术的使用取决于分析物的特性和与连续反应系统结合的容易程度。核磁共振波谱是结构测定中最强大和最通用的方法之一，能够对样品进行定性和定量分析。高分辨率的核磁共振仪器的使用，需要很高成本和很大空间，这些限制了它们在实验室中的应用。近年来，流动化学的研究者引入了台式核磁共振仪器来克服这些局限性。整个系统可以安装在一个通风柜中，成本更低，与连续流平台也能更好地集成。Ernesto Danieli（亚琛大学技术化学与高分子化学研究所）等人的实验验证了台式核磁共振波谱仪(Magrite Spinsolve® 60MHZ) 在流动反应中的应用。他们认为小型核磁共振光谱仪提供的场均匀性和灵敏度足以在单扫描实验中分析浓度为1mml L-1的小分子。为了验证这一概念，他们研究了铱配合物催化的苯乙酮与异丙醇的转移加氢过程。反应在釜式中进行，并使用泵和特氟隆管将样品引入磁体中，形成闭合回路，流速为1ml min-1。这一实验可以得到动力学速率随催化剂浓度的变化，并且与气相色谱法得到的结果良好吻合。正如一级反应所预期的结果，动力学常数与催化剂浓度呈线性关系。 一个有趣的问题: 在线分析和离线分析两种方式是否会对反应有影响呢？Alexander L. L. Duchateau（DSM生物技术中心）等人在连续流动条件下使用流化床反应器 ，用芳基卤化物和镁制备格氏试剂，第二步格氏试剂与二氧化碳反应得到羧酸（图1）。整个过程使用低场核磁共振仪 (Magritek公司的Spinsolve® 60MHZ) 通过在线1H NMR光谱进行监控。用在线NMR进行分析时发现，被氧化的格氏试剂的量明显较低，显示了在线检测的优势。在线检测过程中，将反应混合物以1mL min-1的流速引入NMR， 70分钟内得到约80％的转化率。图1：流动系统的方案和实验设备 低场核磁共振的主要优势低场核磁共振的主要优势在于其简单性，尤其是不需要使用低温冷却液体，而且降低了维护成本，也简化了处理和操作。尽管针对高场仪器的灵敏度明显降低，但有可能获得高达10：1的比率，这对于许多应用来说已经足够。Spinsolve® 台式NMR波谱仪康宁一直以来都在推动着化工全过程连续化的进程。“风险分析+微反应+微分离+在线控制”打造本质安全连续工艺的一体化方案。Spinsolve®台式NMR波谱仪和康宁微通道反应器的完美结合，开创了连续流、智能化的新时代。Ref: Victoria Gomez and Antonio de la Hoz, Beilstein Journal of Organic Chemistry, (2017), 13, 285–300, DOI: 10.3762/bjoc.13.31

“据印度《经济时报》消息，辉瑞印度公司已成为首家向印度药品管理局（DCGI）申请疫苗紧急使用权的制药公司” 这一消息出来，世界制药业的目光再一次聚焦到印度 。在政府大力推动与支持下，印度制药业非常发达，有“世界药房”之称，尤其是其仿制药闻名于全球。制药业的蓬勃发展也促进当地企业选用先进的生产工艺和智能制造技术。连续流反应器技术在印度也成为众多制药行业用户的首选。近期康宁反应器技术高管Alessandra Vizza接受了印度制药行业第一大新闻杂志Express Pharm的采访，分享了高通量微通道反应器（AFR）技术及其在印度的最新发展状况。她透露康宁反应器技术计划与Lakshmipriya Nair合作，进军更多印度市场。本文将详细报道采访内容。Q1: 请给我们介绍一下康宁公司的高通量微通道反应器。这项技术能怎样帮助制药行业提高效率并带来利益呢?与传统的釜式反应器相比，微通道反应器的生产效率更高。因为它的持液量更小，从实验室到工业化的放大转化时间不到釜式的一半。原料流入反应器，通过特殊设计的心形混合结构，以促进物料充分混合，同时保持卓越的换热效率。这些特性使得微通道反应器适用于大量化学反应，比如硝化、氯化、氧化、氢化等等。通过控制进入反应器的物料比例，让企业安全、高质量和低成本地生产产品。基于康宁的工程和生产经验，连续流技术能更经济更环保地替代批量生产。康宁微通道反应器技术能提高反应收率、降低废料的生成并消除安全隐患，为精细和特种化学品，以及制药公司提供了成本效益解决方案，来满足当前他们对产品的需求。Q2：目前印度的制药市场正在向自给自足的方向发展，为什么这项技术会适合对成本敏感的印度市场呢？对于精细化学品和特种化学品制造商而言，如何提高生产效率并保持产品质量和性能稳定性是他们一直面临的挑战。传统的釜式技术已经使用了数百年，但是可能存在效率、质量和安全性方面的问题，这些问题在特种化学品生产中尤为麻烦。流动化学是科研与工业生产上的一项新兴技术，能够快速优化反应过程和合成大量有机化合物,尤其对一些危险的,不易实现的反应,极大地推进了绿色合成化学工艺研究的发展.由于该技术相对于传统的生产具有优势，例如能大批量工业化且成本效益高，因此已引起了市场上许多人的关注。印度在全球市场中占有重要地位，并且发展迅速，是全球最大的仿制药供应商，按数量计算占全球供应量的20％，产量和产值也在全球排名第三。印度是美国以外拥有最多符合US-FDA标准的制药厂（包括原料药在内超过262家）的国家。印度拥有2000多家经WHO-GMP批准的制药厂和253家经欧洲质量药品理事会批准的制药厂。2020年，印度政府批准了生产相关激励 (PLI)计划，以促进关键原料 (KSMs)、药物中间体、活性药物成分 (APIs)的国内生产。印度政府希望通过这一计划，制药公司能实现自给自足并减少对进口的依赖；推动印度制药行业的发展，尤其是在复杂制剂方面，帮助该行业重获主导地位。这一计划让制药、精细和特殊化学品制造商有机会投资开发和扩大对新技术的关注，例如微通道连续流技术，它比传统的釜式方法具有更高的效率以及更低的风险和成本，提供了可持续的解决方案。Q3：AFR能否定制以满足特定需求，并集成到印度制药公司现有的生产设备中?高通量微通道反应器可以满足客户的特定需求，也可以集成到现有的生产设备中，并且几乎不需要停工期。微通道反应器占地面积小，因此企业不必为新的生产线而扩建或建造新设施。用微通道反应器扩大产量就像增加注入原料的数量一样简单。康宁微通道反应器无缝放大，可将新产品从实验室到工业化生产的项目周期减少50%，并保证质量的一致性。相比之下，釜式工艺是根据固定配方，将定量原料投入反应釜中生产出特定数量的产品。修改配方或重复生产会导致批次之间的质量差异。此外，釜式工艺生产需要很大的占地面积。一旦物料通过了生产线的一个部分，这个部分就会闲置，直到下一批次的生产。同时，因为釜式生产工艺中有大量的活性化学品发生反应，有很高的安全风险。在微通道反应器中，参与反应的化学物质量更少，因此可以减少发生事故的风险。Q4：您提到印度是康宁非常重要的市场。那么，能否告诉我们贵公司近期在印度市场上的计划呢?作为一家全球性的公司，我们制定了全球性战略。我们在印度专门部署一个团队来满足当地市场的需求。我们尽最大努力，花大量时间和精力充分与客户交流，以便能够解决所有技术问题。通常我们会安排一名应用工程师到现场支持，客户同时也可以接受我们的远程团队的在线服务。在印度，我们与德里的印度工学院（IIT Delhi）建立了合作伙伴关系，正在建设一个反应器应用技术中心。这个中心不仅可以帮助业界人士接触到微通道反应器，做一些化学实验，还可以教育未来的化学工程师了解这种技术。将来他们就可以把微通道反应器当做一种常用的应用工具。 这既是一项研究计划，也是一项商业计划。我们希望客户来德里的印度理工学院做实验，这样他们不仅是见证这项技术，而且可以真实的感受它，亲自使用这项技术。在中短期内，我们的策略是帮助所有的客户成功使用这项技术。与此同时，我们努力让更多的人了解我们的产品，确保新用户和业内人士对我们的技术有足够的认识。编者语康宁反应器技术在印度的业务不断发展壮大，印度排名前十家药企有八家已经选用了康宁反应器，越来越多的制药生产及科研单位和印度理工学院一样积极拥抱新技术加入到连续流行列中来。应用微通道连续流技术进行创新，优化或改变落后工艺获得高效、高质量发展已经成为各国政府和企业的共识。在中国该技术的新应用更像雨后春笋一样不断涌现。颠覆性创新技术的应用推广涉及诸多新情况、新要求，需多方同心协力，多层次交流和知识碰撞，突破传统思维有效推进。守护安全，助力发展，康宁反应器技术始终坚持不懈拓展全球应用，愿携手有识之士通力合作，为医药化工连续智造贡献力量。

2020CPhI上海世界制药原料中国展，康宁反应器技术将展示从实验室研发到工业化生产的连续流技术整体解决方案。守护安全 赋能创新！期待与您现场交流，我们在W5 P22展位等您!展会信息时间：2020年12月16日-12月18日地点：上海新国际博览中心中国上海浦东新区龙阳路2345号康宁AFR展位号：W5 P22剧透啦！~~康宁反AFR展位今年亮点多多！康宁反应器技术将带您深入体验微通道反应器技术一体化创新平台、柔性多功能微化工平台，星云TM教学平台综合，最终实现基于科学智能技术的创新及发展，并从多个维度分析医药企业如何进行生产技术升级及转型、如何提升价值空间，并为现场的观众准备了丰富的创新用户成功案例。您可以近距离了解行业领先的微通道反应器技术与解决方案并亲身体验全方位的现场操作。亮点1 · 会议分享干货多多为了让更多的行业用户了解连续流技术在制药行业的具体应用和康宁反应器技术制药行业整体解决方案。我们将在于12月16号在展位和展方会议室举行现场+线上直播分享会！欢迎您到时莅临现场或在线报名参与会议!届时更有神秘大奖等你来拿！直播参与方式：扫描上面二维码预约报名亮点2 · 有奖互动礼品多多在展会期间我们将继续“专家门诊”活动，连续化技术特色门诊的“主治大夫”们将一直在线坐诊。·       打卡有礼康宁反应器技术加入由化工邦举办的探“索绿色化学，集章赢取大奖”活动，成为做为集章一站！只要您到康宁展位盖章将获得我们的精美伴手礼！集章活动时间：12月16-17日 8:00-16:00兑奖时间：12月16-17日 13:00-16:00领取集章卡及兑奖地址：化工邦交流区及化工邦指定打卡展位-N4A79 ·       关注有礼关注康宁AFR官方微信公众号或者视频号回复“CPHI”即可参与现场抽奖。亮点3 · 线下问诊有疑必答展会期间康宁AFR展位将开设线下“连续流技术专家门诊”！不管是制药工艺开发问题，工业化放大问题，连续流技术工艺配套还是设备操作使用问题，您都可以来展位与我们的“主治大夫”们咨询。他们已经准备好了帮您答疑解惑。专家门诊接受预约，即日起您关注康宁AFR公众号直接回复您的联系方式和问题，我们将为您安排专家并保留特定时间！欢迎您预约或现场到访咨询。怎么样看完了小编的剧透是不是感受到了康宁AFR的诚意。那就赶快报名参展或参会吧 ！

在科技高速发展的当下，高校已成为应用研究和开发研究的主要机构。应用研究是把基础研究发现的新的理论应用于特定的目标的研究，目的在于为基础研究的成果开辟具体的应用途径，使之转化为实用技术。而开发研究是把基础研究、应用研究应用于生产实践的研究，是科学转化为生产力的中心环节。先进的微反应技术装备进入高校，会给高校老师的研究和教学带来怎样的变化？连续流技术作为二十一世纪的一项创新技术，高校老师又如何评价连续流技术？10月28日康宁反应器技术对福州大学石油化工学院副院长、博导、郑辉东教授进行了专访，点击下方视频我们一起来听听郑教授的所想所做。郑辉东教授，福州大学石油化工学院副院长、博导。2010年毕业于浙江大学材料与化学工程学院并获博士学位；2015年日本东京大学化学系统工程系访问学者。研究方向：主要从事催化过程及新型反应器开发和精细化学品先进制造技术的研究，主持国家自然科学基金2项，参加国家自然科学基金1项，主持福建省多项重大科技、产学研、产业化重大项目。在国内外重要刊物及国际和全国性学术会议上发表论文40多篇，申请专利20多项，授权专利10多项。多项科研成果得到推广应用，取得显著的经济效益和社会效益。视频专访文字记录本次专访主要与郑老师探讨了3个问题：Q: 为什么要开设连续流反应技术及应用课程？A: 精细化学品是当今化学工业中技术最密集、附加值最高、应用面最广的产品门类，是支撑众多高新技术的基础产业。我们精细化学品先进制造技术研究团队围绕精细化学品传统制造过程存在的共性关键难题如流程复杂、生产效率低、消耗高及污染大等开展了大量研究工作。目前二十多项研究成果已经实现产业化应用，产生了显著的经济和社会效益，如三氯蔗糖清洁生产成套技术及松节油下游合成香料的催化与反应强化关键技术及产业化等。但是，值得注意的是，历来规模为数百吨到数千公斤的精细化学品和药品生产大多选择采用间歇操作的方式。近20多年来，随着连续流微反应技术的发展，研究人员逐步认识到在小体积微反应器中连续进行化学反应的好处：包括内在的安全性、良好的传质和传热特性、对反应条件的良好控制以及反应的可重复性，促使越来越多的化学工程师和化学家使用连续流反应的操作方式。考虑到流动化学的优势及其在制药和精细化工生产中的日益重要的地位，急需在研究生教育中引入连续流动反应技术的课程，让我们的学生能在传统的化工教育之外获得最新的反应技术知识。目前国内仍较为缺乏针对连续流化学的各类课程和教材。因此，我们邀请了比利时列日大学的Jean-Christophe教授及我本人一起，在石油化工学院的研究生课程中首次开设了“连续流反应技术及应用”这门课程。 Q: 对连续流人才培养的看法和展望A: 我们既邀请了连续流反应技术领域的顶级专家为学生讲授基础理论知识，同时又采用业界龙头康宁公司的配套仪器供学生开展实验，学生可以利用所学知识设计、操作实验，同时又可以在实验过程中巩固加深理解理论知识。我们花了大量人力物力开设本门课程，希望学生可以很好地领会连续流动反应技术与传统间歇化学的区别，希望他们可以将所学知识应用到自己的研究领域中，为新工艺、新产品的开发贡献力量。同时也希望他们今后的研究和工作中能拓宽连续流动反应技术的使用范围，为该项技术带来新的可能性。 Q: 与康宁AFR合作的看法和未来期望A：在前期与康宁合作的基础上，福州大学于2018年9月与康宁公司进行了 “福州大学-康宁公司认证实验室”的揭牌仪式，这两年来双方加强了人员的交流合作和资源共享，福州大学聘任姜毅博士为材料与化工工程博士点的兼职企业导师。福州大学精细化学品先进制造技术团队对康宁AFR的多相流动以及传质过程进行了深入的研究，同时基于康宁的AFR以及光化学AFR开发了10多个产品和成套技术，其中两个产品已经实现了工业化应用。今后，双方将以共建实验室为平台，继续加强人才培养、技术交流和项目合作，为精细化工行业的发展和新一代的化工人培养做出我们的贡献。编后语郑老师在短短的两年时间里，在科研上取得了不少令人惊喜的成就。同时，他创新性的引入连续流教学设备和课程将开启中国连续流人才培养的新时代。岁末将至，康宁将推出更多的优惠模式与广大高校合作，共同推广这项新技术，新装备。让学生爱上化学，让科研更快转化！有兴趣的高校，请联系伍辛军博士。电话：15240518103邮箱：wux2@corning.com

对于制药企业来说环保安全、工艺升级、节能增效、差异化竞争是不变的主题。连续流工艺在制药方面有广泛的应用，具有好的经济性，安全，稳定等多种优点。另外，整个流程是自动化控制，有利于数据的追溯，极其符合FDA对于追溯性和品质控制的要求，所以这项技术也一直受到FDA的极力推荐。制药企业正在加大投资力度，进行连续流工艺的研发。下文是有关连续流氧化合成瑞舒伐他汀侧链一项专利，专利主要陈述了应用连续流微通道反应器技术在瑞舒伐他汀侧链合成中带来的巨大优势。他汀的合成研究一直受到医药行业重视他汀类药物作为一类重要的血脂调节药而被广泛应用于临床，目前常用品种较多。瑞舒伐他汀是一种选择性 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅 酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过抑制 HMG-CoA 还原酶，减少肝细胞合成及储存胆固醇，从而降低血中总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。与其他他汀 类药物相比，其对肝脏 HMG-CoA 还原酶选择性和竞争性 抑制作用更强，因而具有更强大的调脂作用 。米内网数据显示，2017年中国公立医疗机构瑞舒伐他汀钙片终端销售额达到50.2亿元。目前，因为广阔的市场前景和竞争格局的快速演化，瑞舒伐他汀已渐成为仿制药的明星品种。申请的企业数量也在增加中，如何降低成本，提高效率成为在如此激烈竞争中胜利获得订单的关键。 合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体D7(4R-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯（以下简称D7），是合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体。以 中间体(4R-Cis)-6-羟甲基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(以下简称D6)为原料，合成D7的传统方法根据反应试剂的不同有：Swern氧化法，三氯异氰尿酸氧化法，吡啶-三氧化硫氧化法，N - 甲基吗啉- N 氧化物氧化法，氧气氧化法等。上述合成D7的方法，存在反应时间长、反应条件要求高、不能连续生产、成本高等缺点，生产能力有限。 二．连续流法制备舒伐他方法简介：产率提高，降低成本，安全性高近期的一篇专利（CN 111471034 A）公开了一种连续流微通道反应器中氧化制备瑞舒伐他汀侧链的方法，在微通道反应器中以次氯酸钠氧化化合物D6合成化合物D7。反应过程按照下表中的流速，用进料泵将三股物料输送至微通道反应器中进行反应，在0.1~0.3MPa压力下，控制温度5-10摄氏度，反应停留时间时间为10s，反应后的物料通入搅拌状态下的硫代硫酸钠溶液中进行淬灭。2）将淬灭反应后的混合溶液进行分液，二氯甲烷提取，水洗及减压浓缩有机相得(4R-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯D7油状产物，收率为93 .5％，气相色谱测定纯度为99 .872％。该发明提供了一种采用微通道反应器用次氯酸钠将D6氧化制备D7的方法。与现有合成方法相比,提高反应效率，在微通道反应器中停留的物料少，各反应物料进料比例精确，反应混合充分，反应时间仅约1分钟左右。有效降低生产成本。由于反应器独特的微通道设计，传质传热效率高，可以准确控制反应物料的pH、反应温度和时间，减少杂质产生，能够节省原料，降低成本。连续流工艺，可以避免人为因素造成的影响， 简化了操作步骤，反应完成后的物料可以直接进入后处理环节，操作简单。产物的收率92％以上，纯度99 .8％，特别适合工业化大规模生产。康宁微通道反应器技术可以帮助制药行业客户提高生产效率和产品质量；选择对环境更友好的反应物料和工艺，满足环保要求；使用更小、更高效生产场地；缩短生产周期，帮助客户实现生产多种类药品的灵活性。参考：专利CN 111471034 A

一、背景介绍LED光源的持续发展，促进了光化学在有机合成中的应用，但想实现＞100 kg规模的光化学合成仍然存在一定困难，主要是因为传统釜内光的穿透性较差。连续流能够通过平推流或连续搅拌使得反应液能够更加接近高强度的光源，有效克服了传统反应釜的缺陷。近期，凯莱英的研究人员使用顺丁烯二酸酐（1）和乙烯进行[2 + 2]光化学环加成反应（图1），并对该工艺进行了优化放大，获得了很好的量产化结果。首先研究人员对反应条件进行了优化，使用365 nm波长LED灯作为光源使用苯甲酮作为光敏剂，对反应溶剂进行了筛选（图2），由图中可以看出，结合转化率和选择性，丙酮是该反应的最优溶剂。然后对光敏剂用量进行了筛选（表1），为了平衡反应转化率和后处理重结晶效率，最终选择10 %摩尔当量的光敏剂用量。?接着，研究人员对反应所用的管线内径、混合方式、LED光源功率等设备参数进行了研究（表2）。最后为了达到500 g/天产能的要求，研究人员自主搭建了一套光化学反应装置（图3）。结合之前的实验数据设定了验证性运行的具体实验条件（表3）。该系统连续运行了51 h，间隔4 h取样进行转化率和收率的检测以验证工艺的稳定性，分离收率达到91 %，产能达到646 g/天（图4）。三、扩展实验    为了达到5 kg/天的目标产能，研究人员对现有装置进行了改造，并在设计过程中进行过程安全分析的考虑，通过引入PLC系统、加装气体报警传感器、加入压力传感器等措施对反应装置进行改进，以确保生产过程中的安全措施（图5）。生产装置由三个独立模块组成 （20.76 L持液体积，10 mm外径)，光源由6个3 kw 的365 nm 波长LED面板组成（图6）。2. 研究人员使用上述装置进行工程运行以验证工艺，并对反应停留时间的边界条件进行了探索（图7），由图中可以看出，当反应停留时间小于2h时，原料剩余会大于5%，因此反应停留时间需控制在2h以上。随后研究人员又使用该装置进行了45 h的不间断的示范性运行（表4）。最后，研究人员使用该装置连续不间断运行了1周，经过优化，反应停留时间由原来的2 h降低至1.9 h（图8），间隔6 h取样，确保原料剩余小于5 %，经过1周的稳定运行，获得了51.8 kg的化合物2，超过了5 kg/天的生产目标，经过多批次生产共获得大于250 kg的化合物2。四、实验总结作者通过对反应条件的筛选、实验参数调整及生产前详尽的过程安全评估，完成了顺丁烯二酸酐和乙烯的[2 + 2]光化学连续流环加成反应的放大生产，并实现了大于5 kg/天的生产目标。为后继开发者提供了思路和参考连续流动化学为大家拓宽了光化学合成反应的领域，帮助大家跳出釜式反应的限制。光化学反应的工业化，进步空间还很大，相信更多的研究案例会出来。 此外：从文中可以看出，小试和放大的工艺条件并不相同，也就意味着使用自制的反应器可能存在着放大效应；光化学反应液浓度较稀，自制反应器会受到产能的限制；康宁反应器无放大效应，从实验室小试到工业化生产可以省去中间参数重新优化以及设备更改的时间和工作量，大大提高效率和质量。康宁G3光化学反应器年通量可达1000吨，满足客户不同级别的产能需求。参考文献：Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 10, 2139–2146DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00185

一背景介绍柯提斯重排反应在化学品实际生产中，柯提斯重排反应（英文Curtius rearrangement）是常见制备伯胺的方法，但因为反应涉及到叠氮化合物的参与并产生氮气是一类典型“危险反应”。加强反应的过程控制对此类反应的安全进行至关重要。连续流微反应器可以显著提高有效传质和传热，还可以限制有害中间体的数量，减轻安全隐患。近期辉瑞公司在对新型ACC抑制剂的研究中成功应用连续Curtius重排反应合成啶内酰胺部分（6，Scheme 1）。勃林格殷格翰公司的研究人员在生产目标化合物7（Scheme 1）的Curtius重排反应过程中，通过连续流降低了批次中苄醇含量并且连用在线IR监测，实现了0.75 kg / h的产量（约80％的收率）。关于固定化酶催化固定化酶催化技术的发展，使生物催化在合成工艺中得到拓展。该项技术具有以下优缺点。 连续流技术可通过增强的传质来提高生物转化的速度，以小结构促进大生产；可以严格控制反应参数以提高产量和生产率。随着连续流技术在合成过程中的成功应用，研究者也把关注点拓展到下游的分离和纯化工艺上来。 二. 实验详情概述最近柏林大学化学院Marcus Baumann等人研究了在连续Curtius重排过程中，利用酶的化学选择性将杂质标记和修饰成新化合物，这些化合物可使用常见纯化技术轻松清除。是比较新颖的合成组合和相应的下游加工工艺创新。连续流+生物酶催化的Curtius重排1. 使用苄醇（BnOH）作为亲核试剂的Curtius重排过程的中间体异氰酸酯与（Scheme 3）高沸点产品9a-d的共极性，除去残留的苄醇在放大规模上是比较困难。2. 使用生物催化可以促进在连续流下的简单纯化。以 4-（三氟甲基）苯甲酸（8a）转化为相应的Cbz-氨基甲酸酯9a为例（Scheme 4）3. 利用南极洲念珠菌脂肪酶B（CALB）作为催化剂，在丁酸乙烯酯（10）存在下，将苯甲醇转化为丁酸苄酯（11）。酶床的长度约为8 cm的CALB色谱柱可以使苄醇的完全转化。酶的性能在数次运行中（5×1 mmol规模）并没有降低，蒸发并萃取（EtOAc / H2O）后，分离出产物9a。放大反应为了证明该流程的可扩展性，进行了放大实验。使用上述流动装置（Scheme 5），并与装有3.0 g固定CALB的更大的色谱柱以0.5 mL / min的流速泵送DPPA（0.9 M的甲苯溶液）和底物（1 M的甲苯溶液，1.0当量的NEt3、1.8当量的BnOH）。粗产品蒸发并从庚烷中结晶为白色结晶固体。分离的产率为83％，得到22g纯的氨基酸酯9a，通过量为6.6g / h。在整个放大过程中，样品均通过HPLC和1H NMR光谱进行了分析，所有情况下都使用CALB对残留的苯甲醇进行了定量转化（图2）。图2固定化酶柱子的外观三、实验总结该工艺过程中残留的苯甲醇转化为丁酸苄酯，在分离过程中可以轻松清除丁酸苄酯。研究证明了连续的Curtius重排反应与有效的生物催化转化相结合的优势。在连续过程的放大过程中，固定在玻璃柱中的固定式CALB非常稳健。以高收率和分析纯度分离出所需产品，不到4小时约22 g的产品。在连续流工艺的纯化处理环节使用酶作为纯化工具突出了连续流工艺下游处理工艺的创新，为连续流工艺应用扩展提供了新的思路。综上该研究很好的将连续流技术和酶催化技术结合，相互促进，有效降低了合成工艺后处理的难度，提高了整个连续化生产效率。在化学合成工艺的探索中有更多像这样多项技术结合产生促进作用的“有趣反应”，等着大家去探究！您有相似的经验或者案例可以和我们分享吗？欢迎您在留言区留言分享。本文参考：DOI 10.1021/acs.oprd. 0c00420四、康宁反应器技术一体化平台康宁反应器可以与众多在线分离、纯化、水解、核磁分析、颗粒度分析、光谱分析等后处理、分析仪器联用实现整个生产工艺的连续化生产。针对工艺创新，康宁专注于连续流微反应技术的创新与世界一流创新团队精密合作，打造了“微反应+微分离+在线检测”一体化平台并获得客户的认可。该平台自动化程度高，反应结果瞬间可知，可以开发釜式反应不能完成的系列困难反应，并可以无缝放大至工业生产。

2020年10月28号，康宁星云nebula™流动化学教学平台正式进驻福州大学！由福州大学石油化工学院副院长、博导、郑辉东教授主导，联合比利时烈日大学教授jean-christophe m. monbaliu博士开发的研究生课程 “连续流反应技术及应用” 实验课程隆重开启！这标志着在中国连续流技术人才培养纳入了正轨。康宁星云nebula™流动化学教学平台康宁星云™ 教学平台(corning nebula™ education kits) 是康宁afr为各大院校化学和化工等相关专业学生提供本质安全技术教育的流动化学微反应教学系统。康宁星云教学平台可以为学生提供可视、互联、灵活的课堂体验。学生们在流动化学实验室动手操作流动化学设备，对连续流技术知识的掌握更加融会贯通，从而为将来职业选择打开了又一扇大门。比利时烈日大学jean-christophe m. monbaliu教授具有多年流动化学教学经验。monbaliu教授作为福州大学的客座教授和福州大学石油化工学院副院长、博导、郑辉东教授一起为福州大学精心编制了流动化学课程的教材。直击课程现场流动化学课程包括2大部分，流动化学理论知识讲解和实验操作。理论部分将由郑辉东教授亲自主讲。·       理论知识讲解今天康宁反应器技术中心主任伍辛军博士客串讲师讲解了连续流的全球应用技术进展。伍博士从连续流技术的发源开始分享了连续流技术的发展历史和现阶段的化工和制药的最新应用。他提到：“连续流技术可以帮助大家更好的理解和研究反应机理，探索新的合成方法，做传统工艺不能做的反应，扩大研究领域。学习连续流技术还可以学习到国际上先进的生产工艺和技术，更早地接触并了解工业化生产和流程，从而更好的参与甚至引领化工技术革新的浪潮。”听课的同学们都非常兴奋积极提问。实验课堂现场实验部分由郑老师及学院专业课老师主持。第一堂实验课老师带领同学们做了通过wittig反应制备4,4’-二硝基二苯乙烯的实验。 实验现象背后的故事康宁微通道反应器技术早在2009年就与美国麻省理工学院化工系建立了战略合作，mit利用康宁反应器平台进行了广泛深入的基础研究，而且将这一平台植入化工系的本科生教学，该课程在2018年被学生评选为优秀课程。近几年，康宁反应器技术法国团队和比利时烈日大学的jean-christophe m. monbaliu教授紧密合作，成立了liege大学-康宁反应器应用认证实验室（aql）。monbaliu教授同时致力于流动化学的本科和研究生课程的创立，经过几年的实践，已培养了一批流动化学技术人才。随着流动化学的快速发展，康宁已经和全球的50多所高校建立校企合作。康宁一直和中国高校紧密合作，推动流动化学课程在本科和研究生教学中的普及。福州大学流动化学课程的启动，预示着化学教学将进入一个新时代。 故事还在继续，随着电子信息技术以及人工智能的发展，当机器人可以从装置的搭建，参数的设定，合成及后处理的全连续化全部完成的时候，无疑预示了智能化、连续化生产的广阔发展前景。让更多的同学们了解连续流技术，学习到最先进、最重要的前沿技术，喜欢上化学并促进技术发展，一直是康宁afr的主要目标之一！“星云”的命名承载了康宁afr对学习连续流技术的莘莘学子们最诚挚的祝福，我们衷心祝愿学习过连续流知识，操作过星云教学平台的同学们可以成为浩瀚宇宙中闪亮的星！相信不久的未来星星必将聚集成为广阔的星云！

提到重庆你想到的是什么？香辣过瘾的火锅，美丽火辣的妹子，还有磁器口，解放碑…今天小编要说的是11月3日即将在重庆举办的2020年秋季全国制药机械博览会！展会信息时间：2020年11月3日-11月5日地点：重庆国际博览中心重庆市渝北区悦来大道66号康宁afr展位号：s3-07-1全国制药机械博览会始办于二十世纪九十年代，每年春、秋各一届，是业界公认的专业化、国际化、规模大、展品全、观众多，而且集贸易、研讨于一体的制药装备行业交流平台。2008年开始被商务部批准为国际制药机械博览会。今年将会有1300+家展商参加本次博览会。康宁反应器技术作为行业企业之一当然不会缺席本次展会。将为您带来行业领先的微通道反应器技术与解决方案和全方位的现场操作体验。本次参会可谓诚意满满！本次药机展康宁反应器技术将同期在展馆 s-m102会议室举行医药化工研发和生产中的连续流技术交流会！ 同期会议为了让更多的行业用户了解连续流技术在制药行业的具体应用和康宁反应器技术制药行业整体解决方案。本次会议我们特邀西华大学教授、副院长、硕士生导师王周玉博士。王博士将和大家分享连续流反应器在苯环硝化和天然产物氧化反应中的应用。来自康宁反应器技术的技术销售经理何涛先生也将与大家分享康宁多功能微通道反应器药品连续化生产解决方案。并且我们将选用线上直播+线下现场会议结合的方式！时间：2020-11-04 14:00~16:00 地点：重庆国际博览中心s-m102会议室会议直播：关注“康宁反应器技术”微信公众号，点开10月27日微文，观看直播爬坎坎儿 吃火锅儿……热情的重庆等你来全国制药机械博览会参观游玩！

天凉好个秋！正是携伴同行时，康宁反应器技术即将开启系列线下会议之旅！请跟随康宁AFR的脚步，体会连续流技术的魅力吧！第一站 上海. 2020第二十届全国农药交流会暨农化产品展览会黄浦浪花千尘雪, 东方明珠百度春, 花满堵,酒满瓯,十里绮罗外滩烟。“东方巴黎"之称的上海吸引了多少游客的驻足，这第一站非此地莫属!展会简介2020第二十届全国农药交流会暨农化产品展览会是国内外农药原药贸易、信息最专业的展览会之一。康宁反应器技术将携连续流微通道反应器技术产品及农药行业相关解决方案参展。展会时间：10月12日-10月14日展会地点：上海·新国际博览中心展位号：H1馆 1G10 同期专题交流会应展方邀请,为了让更多的行业用户了解行业现状，和连续流技术如何帮助农药行业同仁在残酷的竞争中求得生存，在危机中寻到发展机会。我们将与10月13号下午举办同期客户技术交流会。时间：10月13号 14:00-16:00地点：H2馆会议区主题：康宁微通道反应器技术在农药行业的应用分享 第二站 南京. 第二十四届中国国际医药（工业）展览会暨技术交流会 “地拥金陵势，城回江水流。当时百万户，夹道起朱楼。”这里，曾几经更替，上演风云演变，数百年来，引无数文人骚客趋之若鹜。南京这样的文化古城作为第二站再合适不过了。展会简介作为中国国内最大、最能代表中国制药工业最新产品和技术的盛会，API CHINA 专注于提高中国医药原料药、中间体、医药包装材料、制药设备企业生产、研发的整体水平，为公众提供安全、健康的用药保障。展会时间：10月14日-10月16日展会地点：南京·南京国际博览会展位号：5B12-1 同期专题交流会”API Conference”作为API China重要活动之一，将围绕“科技、安全、精进、可持续”的主题，通过主场论坛、专场论坛等30余场论坛。康宁反应器特邀康龙化成（北京）新药技术CMC部门生产执行总监吴跃东先生。帮助观众解读制药行业的新政策、新趋势、新理念、新模式，深度挖掘创新模式。会议时间：10月14日 13:30-17:00会议地点：4203会议室 诚意满满宠粉在行动！赶快报名吧，叫上你的同事、朋友，我们约定，展位上见！关注微信公众号：康宁反应器技术，打开9月27日的推送“展会邀约”注册报名，到康宁AFR展位参观，即可获得：· VIP专属康宁AFR产品资料· 专家一对一现场交流· 零距离样机操作体验· 定制精美礼品一份· 小食饮品一份

今日， 康宁反应器技术有限公司正式获批成为中国化工教育协会第五届理事会会员单位！十年树木，百年树人！教育是科技发展、社会进步的基石。化工行业作为中国经济的支柱性产业正处在行业结构调整、技术革新与发展的关键阶段。立足现在，展望未来，化工人才储备和教育的重要性不言而喻。康宁AFR与化工教育康宁反应器技术在进入中国以来一直坚持促进化工行业的技术与教育进步，不仅持续推广本质安全的连续流反应器技术和整体解决方案帮助用户降低生产风险、提高效能和质量，还在不同层面与国内外教育和科研机构进行合作，进行人才培养的探索与尝试，取得了一定的成果。但在现阶段，伴随着研究的深入和工业化的广泛应用，国内连续流人才短缺现象已越来越严重。为此康宁反应器技术在2019年上海进口博览会期间推出了星云™教学平台（Corning Nebula™ Education Kits），目的就是为各大院校化学和化工等相关专业学生提供最先进的流动化学微反应教学平台。同时康宁集合全球的经验和资源提供课件和师资培训。这是一个创新的、共建的模式，是康宁将“产学研结合”作为企业重要的社会责任之一的决心与用心。康宁反应器技术的这种化工教育创新模式受到了行业用户尤其是化工教育行业协会的认可与支持。2019年化工教育协会年会上，康宁反应器技术总裁兼总经理姜毅博士受邀作了报告。2020长沙年会见2020中国化工教育年会 (EduChem2020)将于2020年10月30日-11月1日在湖南省长沙市召开，本届年会主题是“变革•赋能•共享”。年会期间将举办：中国化工教育协会五届三次理事会扩大会议，2020化工高等教育年会，2020化工职业技术教育年会，2020化工职工教育与培训年会，以及《化工高等教育》、《化工职业技术教育》期刊工作会议等。现场将发布第五届中国石油和化工教育教学成果认定结果。同时举办2020石油和化工教育重点成果展。为2020年入会的会员单位颁发会员证书。作为会员单位康宁反应器技术将应邀出席会议！我们长沙见！

几个世纪以来医药行业的发展从未停歇，并不断推动着全球药物研发技术的发展与革新。现代新药开发需要更加灵活，快速的药品生产模式。由于临床开发在加速：定制化的“小”药开发越来越多；对药品的“价廉物美”的要求越来越高 ；随着制药法规的不断完善对药品供应可靠性要求越来越严。相信大家对我们公众号之前报道过的麻省理工资深连续流专家Klavs F. Jensen教授团队设计的冰箱大小的制药机记忆犹新吧。 01升级版 “冰箱” 制药机经过改良，这套“冰箱“制药机目前已升级为第四代产品。小编将为您介绍这一代表全球制药合成研发先进设备的研究应用成果。“冰箱”共由三部分组成：1.       合成模块：包含微通道连续合成反应器和液-液分离设备，用于得到粗产品API2.       纯化模块：用于间歇或者连续纯化和分离得到纯的固体药剂或液体制剂3.       药品模块：加料、混合、配药和药品的直接压缩，做成口服固体制剂4.       连续化、模块化的组合使整个系统创造高收率，使生产更便捷、安全且降低成本。图1：第四代”冰箱”制药机02.升级版 “冰箱” 制药机的大显身手作者使用了5种常用药物的生产演示这套装置的实际使用效果，每种药物的产品形态、剂量、测定规格和所需的产量见下表。每一种药物的产量目标的定义是在稳定状态下每天生产1000剂，目的是证明该系统能够满足要求的生产目标。•利多卡因•地西泮•苯海拉明•环丙沙星•阿托品作者仅用三周时间完成了5种示范药物合成，其中有4种达到了至少1000剂/天的产量（环丙沙星产量低一是因为需求量本就少，二是因为工艺合成难度确实较大）。而且，最新一代的设备较之前的设备产量有了显著提升。实验总结 1.在 “冰箱” 制药机中，五个API的连续生产流程在短短三周内就完成从设计到执行。这充分展示了这种分步式制造系统的商业适用性，它能够在短时间内在一个单元内生产数以千计剂量的各种API；2.最新一代的 “冰箱” 制药机在开发期间运行了数百小时，证明了设备可靠性和稳定性的大幅提高；3.这种按需生产的方式有助于减少供应链中断、盗窃、过期和与此方法相关的控制问题的风险；4.这种生产方式可以在全球健康危机、自然灾害和战场医学场景中快速提供所需的API和药品。 ·       还有什么正在发生 “冰箱”制药机的应用已经充分说明了制药的未来连续化、自动化的趋势。同样合成开发的研究技术也正在日新月异地进步着！近期利物浦大学的科学家们开发了一款完全自动的移动机器人以协助他们进行化学研究，还登上了Nature的封面。这个机器人助手被用来帮助他们进行光催化剂的开发，一种可以让水在光的作用下产生氢的材料。机器人会称量固体催化剂，分配液体，用光照射样本。机器人能测量产物氢，还能基于实验中分解出的氢决定下一步怎么做。它可以天工作21.5小时,8天就做了688个实验。·       康宁微通道反应器康宁颠覆性的微通道反应器技术，主要目标之一是帮助客户设计紧凑、高效、安全的化学工艺，康宁微通道反应器可以将化学反应过程的时间从几个小时缩短到几秒钟，有时甚至更短。你能想象当机器人助手与康宁微通道反应器连用快速开发出最优工艺后，极速应用于配置了连续流反应器的“冰箱”制药机生产定制化药物的未来场景吗？那将是一副多么令人振奋的未来制药宏图!让我们一起努力，走近未来连续智能制药！

·       举办时间：2020年9月23日13:30-17:00·       举办地点：上海市迎春路1199号 上海证大美爵酒店·       大会主题：提质降本、连续创新—微反应器技术助力制药研发和生产会议报名火热进行中！上周我们发布了康宁反应器技术与瑞博制药合办制药行业沙龙的邀请。自从发布邀请以来，小编的电话就成了热线，众多客户咨询参会及报名细节，现在向大家汇报会议的最新进展：我们有幸邀请到2位新的大咖嘉宾加入：浙江九洲药业有限公司总经理陈志红博士作为大会主持人并致欢迎词；康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理姜毅博士将会在会上致词！会议嘉宾阵容强大！参加会议您将有机会与所有与会嘉宾面对面交流最新制药行业趋势以及制药技术进展！剩余席位有限，赶快来报名吧！随着国内医药市场需求持续增长，国家医药政策逐渐明确，CDMO行业获得了重要的发展机遇。目前正处于快速发展阶段。为迎合制药行业变革契机、满足制药用户发展需求浙江瑞博制药有限公司联手康宁反应器技术有限公司共邀海和药物研究开发有限公司和苏州诺华医药科技开发有限公司共同举办主题为：“提质降本、连续创新—微反应器技术助力制药研发和生产”的沙龙活动。瑞博制药与康宁反应器技术在全球有关连续流工艺技术上有着深入地合作与技术交流，双方都十分重视开发绿色环保的生产新技术。微通道反应器技术帮助瑞博提高工艺安全性，实现更高质量和效率的研发及生产目标。此次沙龙活动将与业内同行与客户共享双方全球合作经验，为制药研发技术的发展与进步提供参考。制药研发技术之旅，即将开启。请关注微信公众号：康宁反应器技术。请点击9月17日发布的微信文章“会议邀请”进行报名吧！

又到了一年一度的七夕节！最近几天，小编夜观天象，明显感受到一股强大的气场——情侣们纷纷蓄势待发，准备在即将开幕的秀恩爱大赛上拔得头筹！康宁反应器也不甘示弱，AFR的仪器纷纷组成最强CPs。强强联手，珠联璧合。你会Pick谁呢？Couple 1：最佳拍档：连续反应+在线分离康宁微通道反应器 & Zaiput 液-液分离器Zaiput流动技术最早起源于美国麻省理工大学。改技术依靠流体表面张力而不是重力，不依赖密度差来实现分离。Zaiput高效液液分离器以流体专利技分离膜为基础，提供不互溶流体的连续在线分离。Zaiput高效液液分离器以流体，分离技术依靠流体表面张力而不是重力，，因此可实现乳液的分离。康宁连续流反应器+Zaiput 高效液液分离器，它们共同合作：·       能实现“微反应+微分离”的化工过程全连续。·       工艺平台高度自动化，减少人为误差，缩短工艺时间，提高效率，彻底改变传统“一人一个通风橱，一天一个实验”的局面。·       无需中试，优化后的工艺实现无缝放大生产。·       此外，该平台也非常适用于不稳定中间体或有毒有害物质的合成和分离。真正做到把安全、质量牢牢抓在手中，帮助客户在激烈的市场竞争中保持优势！模范情侣非它们莫属啦！Couple 2：神仙眷侣 连续反应+在线检测康宁微通道反应器 & Magritek Spinsolve®台式核磁共振（NMR）波谱仪Spinsolve®台式NMR波谱仪无需使用液体冷却剂和氘代试剂，设计精巧、使用便捷、维护成本低并拥有出色的软件系统，反应器结果瞬间可知，可用于在线分析。与康宁微通道反应器配套使用，·       能对工艺条件进行快速筛选，在短时间内建立强大的化合物库。·       并从源头上对化工反应进行深度风险分析，找出问题所在，给出有效的解决方案并在过程中实施监控。康宁与Magritek 共同携手，开创出连续流、智能化工新时代！这对神仙眷侣一定要锁住呀！  Couple 3：天合之作 光化学反应配套康宁G1玻璃反应器 & 康宁高效光源经科学家们精心设计的高效光源系统，·       可提供多种单一波长阵列的可调LED光源，满足用户对光化学反应以及特定光源的要求。·       光源强度可达100毫瓦/平方厘米。·       低温紫外照明技术和高效的液体冷却技术保障了反应运行的安全，延长了LED光源的使用寿命。 康宁G1玻璃反应器与康宁高效光源的结合，成功地为连续流光化学合成领域带来了技术突破。康宁是世界领先的材料科技创新者之一，康宁反应器使用的特种玻璃具有优秀的抗腐蚀性能和良好的透光性。玻璃模块双侧照明，确保光化学合成在分布均匀的紫外光照射下取得更高的收率和生产效率。从G1光化学反应器开发的工艺，可以在康宁G3光化学反应器上无缝放大，实现千吨级连续光化学生产         Lab光化学反应器                               G1光化学反应器                               G3光化学反应器       康宁反应器祝大家七夕快乐！美好的爱情能让彼此成为更好的人，精妙的仪器组合也能发挥出1+1大于2的功效。康宁十多年来始终专注于微反应技术的创新，致力于帮助化工、制药企业享受微反应技术带来的巨大优势，创造效益。我们不光提供高品质的连续流反应器，同事还提供多学科多领域的设备、技术和技能组合解决方案。康宁反应器技术愿携手大家开创智能化工新时代！以上三对CP中，谁是你心中的最佳CP呢？

背景介绍酮类和醛类化合物在生物化学和香料工业中占有重要地位，通常是有机合成的关键中间体。最常见的是将醇直接氧化产生酮和酯。常用的氧化剂包括氯铬酸吡啶(PCC)、Jones试剂、重铬酸吡啶(PDC)、Swern、TEMPO、TPAP和Collins试剂。这些试剂或具有毒性或对环境不友好，与之相比，在相转移催化剂（PTC）作用下，使用次氯酸钠氧化醇类化合物具有以下优点：原料成本低；反应条件温和；能快速、高产地氧化伯、仲醇和醛；无重金属污染。应用该试剂氧化醇类的可行性很早之前就得到了证实，Lee和Freedman是最先利用次氯酸钠进行醇的两相催化氧化研究的人。该类反应使用间歇反应器进行放大有较多问题由于反应速率受反应器的大小、形状和搅拌速率等影响，通常收率较低；换热效率较低，局部的热量很容易导致氧化剂的热降解；氧化反应，存在安全隐患。缓解上述挑战的有效方法之一是使用连续流微反应器(图1a)连续流微反应器可以提供更好的传质和传热；无放大效应（康宁反应器具有）；持液量相对较低，安全性高。Yanjie Zhang等人使用康宁微通道反应器，选择了三个PTC催化次氯酸盐氧化反应来验证该氧化反应从微量到中试级别的放大效果。结果显示：从流速每小时几微升的反应器放大到每分钟几十毫升的康宁反应器均能获得较好的反应效果；氧化反应的生产效率得到显著提高，得到一种安全有效的连续放大生产的方法;从螺旋微反应器优化条件通过康宁反应器放大通量提高了700倍，无明显放大效应。 一. 实验简介Yanjie Zhang等人使用康宁公司生产的低流量反应器（LFR）和高通量反应器G1（AFR）（图1b、c）进行实验.，选择了三个PTC催化次氯酸盐氧化反应来验证该氧化反应从微量到中试级别的放大效果。图1、 各种微反应结构（a）螺旋设计微反应器和螺旋反应器内丁醇/水的流动模式（b）康宁LFR套装（c）康宁AFR装置和AFR模块内正己烷/水的流动模式结果显示：在康宁微反应器中，从小试到中试其传质和传热效率并未发生明显改变;氧化反应的生产效率得到显著提高，得到一种安全有效的连续放大生产的方法;　数据表明在从螺旋微反应器到LFR再到AFR的不同型号的反应器，生产效率提高了700倍，而没出现明显放大效应。关于传质传热的分析：在康宁微通道反应器独有的心形混合通道内反应物料快速流动，进行有效的非均相混合，有机相在水相中迅速分散成小液滴，从而产生较高的传质速率，所以其非均相流体的效率比螺旋盘管反应器更高（见图2）。图2、用水从正丁醇中提取丁二酸得到的液-液流动中单个模块停留时间与传质系数（kLa）的关系在这些反应模块中，反应区夹在两个玻璃传热板之间，传热路径变短，传热性能得到了很大的改善。图3. 康宁反应器反应模块结构 二、实验过程作者在小范围内进行了PTC催化的次氯酸钠溶液氧化反应的尝试（方案1），•在螺旋微型反应器（图1a）中进行反应条件优化；•随后将反应工艺条件在到康宁LFR和G1反应器中进行放大研究；图4. 方案1：（a）1-苯乙醇、（b）3-硝基苯甲醇、（c）苯甲醛氧化反应条件的优化1-苯基乙醇的氧化初步试验表明，最有效的加速反应的方法是将水相的pH值调整到9.3-9.5（图5a）。在该pH范围内，大多数次氯酸盐阴离子被质子化并形成次氯酸，然后用相转移催化剂将其萃取到含有次氯酸盐阴离子的有机相中，从而显著提高反应速率。使用14.6%次氯酸钠溶液与饱和碳酸氢钠，很容易获得pH 9.3～9.5的反应体系，这是一个比氢氯酸和乙酸效率更高的反应体系。饱和次氯酸钠溶液具有较高的离子强度，有助于有机盐从水相萃取到有机相　在相同的停留时间下，由于比表面积的增加，水相流速和有机相流速的比值(QA/QO)在控制整个反应速率方面也起着重要作用，因此随着QA/QO 的增加，传质速率有所提高(见图3b)。与螺旋反应器相比，康宁LFR系列具有更高的生产率，因为LRS持液体积较大，在相同的停留时间内，它的流量更高。图5. （a） 螺旋微反应器中1-苯乙醇在不同反应条件下的停留时间与转化率的关系（方案1a）。（b） 康宁AFR和螺旋微反应器中1-苯乙醇停留时间为1分钟的氧化转化率与流量比（QA/QO）的关系。1-苯乙醇浓度为0.8 M，NaOCl浓度为2 M。菱形，螺旋微反应器（pH 9，τ=1 M in）；方块，康宁LFR（pH 9，τ=1 min）。3-硝基苄醇的氧化在甲醇存在下，3-硝基苄醇可以直接氧化成其甲酯（方案1b）。在此反应中，醇首先被氧化成相应的醛，醛与甲醇迅速形成半缩醛，并进一步氧化成相应的甲酯。 该反应受pH影响大，实验最优pH是9?9.5，最佳的水相与有机相比为2：1，浓度和停留时间分别为0.8M和1.5min。在康宁LRS和AFR反应器上，3-硝基苄醇氧化反应的停留时间在1min时产能达到最大，效率明显优于螺旋微反应器。图6. 不同反应物在康宁反应上的生产效率苯甲醛的氧化 在甲醇存在下，苯甲醛可以直接氧化为苯甲酸甲酯，而不需要经过酸的过渡态( 方案1c)。但Leduc和Jamison研究发现，一旦转化率达到60%，反应会停止。用甲醇取代乙酸乙酯作为溶剂，反应能够完全进行反应是均相，无需相转移催化剂苯甲醛的氧化在2.7min内在康宁反应器中可以100%转化，而在螺旋微反应器中3min后转化率仅为90%(图6c)图7. 螺旋微反应器与康宁LFR和AFR氧化(A)1-苯乙醇、(B)3-硝基苄醇和(C)苯甲醛的转化率和收率比较；蓝色，转化率（%)；红色，产品收率(%）实验总结•作者使用次氯酸钠溶液做了三种底物的氧化反应，从螺旋微反应器优化到康宁LFR和AFR系统均获得了较好的结果；•这些物质的氧化反应为非均相反应，通过微反应器增强传质可以提高反应效果；•工艺过程中替换溶剂或者使用传质更好的反应结构单元都可以起到提高传质的作用；•和传统微反应器相比，康宁反应器可以实现更高的转化率且单台反应器可以获得更高的通量（生产效率）；•从螺旋微反应器到康宁G1反应器通量提高了700倍，同时保持了良好的传质传热效果。参考文献：dx.doi.org/10.1021/op500158h | Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1476?1481

酮类和醛类化合物在生物化学和香料工业中占有重要地位，通常是有机合成的关键中间体。最常见的是将醇直接氧化产生酮和酯。常用的氧化剂包括氯铬酸吡啶(PCC)、Jones试剂、重铬酸吡啶(PDC)、Swern、TEMPO、TPAP和Collins试剂。这些试剂或具有毒性或对环境不友好，与之相比，在相转移催化剂（PTC）作用下，使用次氯酸钠氧化醇类化合物具有以下优点：原料成本低；反应条件温和；能快速、高产地氧化伯、仲醇和醛；无重金属污染。应用该试剂氧化醇类的可行性很早之前就得到了证实，Lee和Freedman是最先利用次氯酸钠进行醇的两相催化氧化研究的人。该类反应使用间歇反应器进行放大有较多问题由于反应速率受反应器的大小、形状和搅拌速率等影响，通常收率较低；换热效率较低，局部的热量很容易导致氧化剂的热降解；氧化反应，存在安全隐患。缓解上述挑战的有效方法之一是使用连续流微反应器(图1a)连续流微反应器可以提供更好的传质和传热；无放大效应（康宁反应器具有）；持液量相对较低，安全性高。Yanjie Zhang等人使用康宁微通道反应器，选择了三个PTC催化次氯酸盐氧化反应来验证该氧化反应从微量到中试级别的放大效果。结果显示：从流速每小时几微升的反应器放大到每分钟几十毫升的康宁反应器均能获得较好的反应效果；氧化反应的生产效率得到显著提高，得到一种安全有效的连续放大生产的方法;从螺旋微反应器优化条件通过康宁反应器放大通量提高了700倍，无明显放大效应。一. 实验简介Yanjie Zhang等人使用康宁公司生产的低流量反应器（LFR）和高通量反应器G1（AFR）（图1b、c）进行实验.，选择了三个PTC催化次氯酸盐氧化反应来验证该氧化反应从微量到中试级别的放大效果。?图1、 各种微反应结构（a）螺旋设计微反应器和螺旋反应器内丁醇/水的流动模式（b）康宁LFR套装（c）康宁AFR装置和AFR模块内正己烷/水的流动模式结果显示：在康宁微反应器中，从小试到中试其传质和传热效率并未发生明显改变;氧化反应的生产效率得到显著提高，得到一种安全有效的连续放大生产的方法;　数据表明在从螺旋微反应器到LFR再到AFR的不同型号的反应器，生产效率提高了700倍，而没出现明显放大效应。关于传质传热的分析：在康宁微通道反应器独有的心形混合通道内反应物料快速流动，进行有效的非均相混合，有机相在水相中迅速分散成小液滴，从而产生较高的传质速率，所以其非均相流体的效率比螺旋盘管反应器更高（见图2）。图2、用水从正丁醇中提取丁二酸得到的液-液流动中单个模块停留时间与传质系数（kLa）的关系在这些反应模块中，反应区夹在两个玻璃传热板之间，传热路径变短，传热性能得到了很大的改善。图3. 康宁反应器反应模块结构 二、实验过程作者在小范围内进行了PTC催化的次氯酸钠溶液氧化反应的尝试（方案1），•在螺旋微型反应器（图1a）中进行反应条件优化；•随后将反应工艺条件在到康宁LFR和G1反应器中进行放大研究；图4. 方案1：（a）1-苯乙醇、（b）3-硝基苯甲醇、（c）苯甲醛氧化反应条件的优化1-苯基乙醇的氧化初步试验表明，最有效的加速反应的方法是将水相的pH值调整到9.3-9.5（图5a）。在该pH范围内，大多数次氯酸盐阴离子被质子化并形成次氯酸，然后用相转移催化剂将其萃取到含有次氯酸盐阴离子的有机相中，从而显著提高反应速率。使用14.6%次氯酸钠溶液与饱和碳酸氢钠，很容易获得pH 9.3～9.5的反应体系，这是一个比氢氯酸和乙酸效率更高的反应体系。饱和次氯酸钠溶液具有较高的离子强度，有助于有机盐从水相萃取到有机相　在相同的停留时间下，由于比表面积的增加，水相流速和有机相流速的比值(QA/QO)在控制整个反应速率方面也起着重要作用，因此随着QA/QO 的增加，传质速率有所提高(见图3b)。与螺旋反应器相比，康宁LFR系列具有更高的生产率，因为LRS持液体积较大，在相同的停留时间内，它的流量更高。图5. （a） 螺旋微反应器中1-苯乙醇在不同反应条件下的停留时间与转化率的关系（方案1a）。（b） 康宁AFR和螺旋微反应器中1-苯乙醇停留时间为1分钟的氧化转化率与流量比（QA/QO）的关系。1-苯乙醇浓度为0.8 M，NaOCl浓度为2 M。菱形，螺旋微反应器（pH 9，τ=1 M in）；方块，康宁LFR（pH 9，τ=1 min）。3-硝基苄醇的氧化在甲醇存在下，3-硝基苄醇可以直接氧化成其甲酯（方案1b）。在此反应中，醇首先被氧化成相应的醛，醛与甲醇迅速形成半缩醛，并进一步氧化成相应的甲酯。 该反应受pH影响大，实验最优pH是9?9.5，最佳的水相与有机相比为2：1，浓度和停留时间分别为0.8M和1.5min。在康宁LRS和AFR反应器上，3-硝基苄醇氧化反应的停留时间在1min时产能达到最大，效率明显优于螺旋微反应器。图6. 不同反应物在康宁反应上的生产效率 苯甲醛的氧化 在甲醇存在下，苯甲醛可以直接氧化为苯甲酸甲酯，而不需要经过酸的过渡态( 方案1c)。但Leduc和Jamison研究发现，一旦转化率达到60%，反应会停止。用甲醇取代乙酸乙酯作为溶剂，反应能够完全进行反应是均相，无需相转移催化剂苯甲醛的氧化在2.7min内在康宁反应器中可以100%转化，而在螺旋微反应器中3min后转化率仅为90%(图6c)图6. 螺旋微反应器与康宁LFR和AFR氧化(A)1-苯乙醇、(B)3-硝基苄醇和(C)苯甲醛的转化率和收率比较；蓝色，转化率（%)；红色，产品收率(%）实验总结•作者使用次氯酸钠溶液做了三种底物的氧化反应，从螺旋微反应器优化到康宁LFR和AFR系统均获得了较好的结果；•这些物质的氧化反应为非均相反应，通过微反应器增强传质可以提高反应效果；•工艺过程中替换溶剂或者使用传质更好的反应结构单元都可以起到提高传质的作用；•和传统微反应器相比，康宁反应器可以实现更高的转化率且单台反应器可以获得更高的通量（生产效率）；•从螺旋微反应器到康宁G1反应器通量提高了700倍，同时保持了良好的传质传热效果。参考文献：dx.doi.org/10.1021/op500158h | Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1476?1481

本周，热播剧《三十而已》终于迎来大结局。剧中烟花设计师许幻山最得意的作品“蓝色烟花” 虽然美丽，但最后生产工厂却爆炸了！烟花公司破产，他本人也坐了牢！电视剧截图剧中顾佳一直强调蓝色烟花不稳定易爆炸，那真的有这么 " 娇贵" 吗？是的，焰火的配料中含有铜离子，它使得药物配方的稳定性较差，需要恒温恒湿。一旦烟花储存环节出现漏洞往往造成爆炸。实际上铜离子主要是为了产生焰色效果，烟花爆炸的原因是最主要成分黑火药主要氧化剂KNO3发生的剧烈反应：2KNO3+ S + 3C = K2S + N2↑+ 3CO2↑包括KNO3在内的硝化物，是一类典型的危险化学品。硝化物爆炸往往造成非常严重的后果。 也许电视剧的情节你没有直观的感受。但就在2天前发生的黎巴嫩大爆炸的起因，便是附近储存的约2750吨的硝酸铵存储不当，事故已造成100人遇难。爆炸形成了巨大的红色蘑菇云。  新华社 图硝酸铵（NH4NO3）在不同温度下分解的产物不同:硝酸铵分解反应温度分解反应110℃时NH4NO3——>NH3+HNO3+173KJ?170~190℃NH4NO3——>N2O+2H2O+127KJ?210℃分解加速，同时发 生爆炸NH4NO3——>N2+0.5O2+2H2O+129KJ400℃以上发生爆炸NH4NO3——> 0.75N2+0.5NO2+2H2O+123KJ?NH4NO3+2NO2——>N2+2HNO3+H2O+231KJ?大量硝酸铵堆积在一起,散热表面积小,散热条件差,分解放热大于散热,局部温度升高,加速热分解,形成分解升温正反馈。温度上升到硝酸铵分解加速期后,分解急剧加快,同时放出大量热量和气体,此分解过程近似绝热密闭升温加压状态，局部温度剧增,压力增大,最终导致爆炸！ 化工产品尤其是危化品生产、危化反应大多面临传质传热的问题！ 对危化品全产业链进行安全管理，避免事故发生，需要企业主体增强安全意识，从生产的源头抓起！ 危险化学品整个生命周期都必须进行严格监管，需要从生产的源头抓起:要求企业主体增强安全意识，企业主要负责人一定要严守安全第一的原则来管理危化品的整个生命周期，培养从业人员的安全素养和安全意愿！需要“防微杜渐”而不仅仅“亡羊补牢”提高危险化学品企业本质安全水平。大力提升危险化学品企业自动化控制水平，深化化工企业反应安全风险评估，应用技术创新成果助力安全生产。 康宁反应器技术致力于帮助行业客户保证安全和利益的同时提升自动化和本质安全水平。康宁反应器技术通过为化工行业客户量身定制本质安全、连续高效的微通道反应器技术及服务，帮助企业顺利进行安全生产升级!

 引言有机金属，是一种具有碳金属键的物质，被用来形成有机化合物的碳-碳骨架，是有机合成中的重要原料，尤其在高效合成药物中间体有广泛的应用。在金属有机化合物中，有机锂的反应活性非常高，因此应用最多。然而，有机锂的高活性也同时限制了其应用范围，尤其是使用传统的间歇釜工艺收到的限制比较多，原因如下：1.    有机锂不稳定，它们必须在很低的温度下合成，温度一高则容易发生分解；2.    有机锂参加的反应往往是非常迅速的，并且伴随着强放热过程，在传统的间歇釜反应器中很难控制，且存在较大安全隐患，所以有机锂参与的反应往往需要非常低的温度（比如低于-78℃）；3.    有机锂盐过量时有可能导致沉淀物的形成，会给反应后处理带来问题。有机锂在传统间歇釜里的工业化应用受到很大的限制。微反应器技术具有比传统间歇釜反应器高的传质与传热系数，可以精准控制各反应参数，避免局部过温引起有机锂的分解和降低杂质的生成，可以大大提高工艺的稳定性和安全性。本文是科克大学化学学院Mark Power等人于2020年4月 30日发表在OPR&D的一篇综述（DOI：10.1021/acs.oprd.0c00090），对使用有机锂试剂在连续流微通道反应器平台上进行去质子化反应的专利文献进行了汇总和讨论。本文涉及的有机锂碱的结构如下图1所示，图2为文中的流程图使用符号。正丁基锂（nBuLi）正丁基锂是有机合成中最常用的有机锂试剂之一。Schuster及其同事报告了用于合成原料药Vaborbactam的关键中间体1的连续流动反应装置。Vaborbactam是一种环状硼酸β-内酰胺酶抑制剂，通常用于治疗复杂的细菌性尿路感染。该反应除了对试剂的化学计量和混合效率比较敏感之外，还需要极低的温度。优化后应用流动平台。该釜式反应温度需要-95至-100℃，产物具有85:15的非对映异构体比率（d.r.），产生75%的目标化合物。 流动反应在Vaborbactam合成中产生835mg/min的中间体1（图3）。图3. 合成Vaborbactam中基本Matteson同源的连续过程 应用连续流动技术的可以使反应温度升高-60℃；流动中的反应性能促使d.r.增加至95:5，产率可达到91%；且流动合成的重现性远远大于釜式的相应反应。 Hughes等报告了用于克服干眼症的API Lifitegrast的连续流动合成，Lifitegrast是通过3个片段制备的，一个片段的制备涉及低温羧化步骤，该步骤放大导致了较低的产量和焦油杂质。图4. 连续流动羧化反应生成Lifitegrast的中心片段 为了解决这些问题，研究人员设计了连续流方案：起始物料和TMEDA在-78°C引入；起始物料浓度提高至10％，拔氢反应停留时间3.6分钟；生成中间体在反应器中与CO2反应，停留时间1.6分钟，实现原料的100%转化；在4-5 kg规模的几次运行中，可重复获得88-91％的产品收率，稳定的产品纯度为97-98％。研究表明，相比于传统间歇釜工艺，使用连续流技术，可以获得更高的收率和产量，且工艺重复性好、产品纯度更高。 二、二异丙基氨基锂（LDA）LDA是由二异丙胺和nBuLi生成的强非亲核碱。对于大多数有机金属而言，LDA的使用通常需要低温且需要严苛的反应条件。Wong及其同事利用在线生成的LDA来构造有机电子材料。以先锂化再硼化的顺序，用于合成噻吩结构单元，直接得到各种高性能有机电子材料。如图5所示利用LDA的位阻特性，促使5位选择性地锂化：图5. 3-己基噻吩的区域选择性锂化-硼化的连续过程 LDA在线生成并与噻吩底物反应；合成的总停留时间为37分钟，反应在常温和-10°C下进行；随后与硼酸酯反应，获得了17:1的高区域选择性和88％的优异产率的化合物3。 欧洲著名连续流专家 Kappe教授和同事在连续流系统中在线生成LDA，并通过烯醇化直接实现酯是α-位官能化（图6）。图6. 酯去质子和α-官能化的连续流动合成 使用丙酸叔丁酯优化了反应顺序，丙酸叔丁酯为底物，使用两当量的LDA在0°C下进行α-位拔氢，最终以高达90％的收率获得目标化合物4。可以在室温下实现烯醇化物形成；工艺过程更加简洁，可以连续操作，仅需延长反应混合液的收集时间即可为客户提供所需量的产品。流动化学平台可以有效地进行规模放大。连续流工艺无需低温条件，也不会牺牲反应的选择性，易实现过程放大。三、六甲基二硅氮化锂（LiHMDS）六甲基二硅氮化锂（即LiHMDS），是一种锂化有机硅化合物，通常用作强的非亲核碱。图7. 有机锂对不对称分子内环化Vile等人在应用连续流工艺在反应器盘管中满足1.2当量的LiHMDS以1 g规模进行反应，其中使用LiHMDS可使分离出的中间体5产率达到96％，ee达到97％。然后，又将1 g工艺按比例放大以连续运行6小时，生产率为11g / h，产生66 g的纯产物，同时保持对映选择性。设计的流动工艺优于相应的釜式操作，与釜式反应的-60℃的反应温度和2小时的反应时间相比，其操作温度为-10℃，停留时间仅为30秒。另外，连续设置使该过程易于按比例缩放至数十克级别。 四、其它有机锂苯基锂苯基锂（PhLi）是上述有机锂碱的替代。在Dunn等人的论文中。PhLi被用作有机锂碱，以实现4-氟-2-（三氟甲基）-苄腈的碘化。图8. 通过PhLi去质子化进行API开发的关键中间体的连续流合成 PhLi比LDA更大程度地促进了3-碘异构体的形成；初始连续过程在反应器盘管中于-70℃混合20分钟的PhLi和4-氟-2-（三氟甲基）-苄腈，以促进锂化步骤；通过注射泵在第二个反应器盘管中输送I2的四氢呋喃溶液，停留时间10分钟，生成所需的3-位碘产品6，产量为57 g / L / h，产率为63％；PhLi比LDA更大程度地促进了3-位碘代产物的形成。作者随后尝试在小规模放大连续生产装置上进行该过程，在大约10分钟内可以产生了6.85 kg的产品，并且连续运行了7天。正己锂（n-Hexyllithium）正己基锂通常可以代替正丁基锂使用。通常在生产规模下使用，被视为高效且工业安全的有机锂试剂。另外，就流动化学而言，液态副产物通常比其气态副产物更易于处理。  Luisi等在连续流系统中使用n-HexLi生成环戊基扁桃酸（CPMA）合成中关键的中间体烯酸二锂。具体做法是：图9. nHexLi介导的α-锂化及后续氧化的连续流动 将n-HexLi和苯基环戊基乙酸在20°C的盘管反应器中混合，停留时间5分钟，得到烯醇二锂中间体；中间体在第二个反应器中20°C与氧气进行反应，生成所需的产物7 （CPMA，图9），转化率为57％，产率为44％；对系统的优化得到转化率和分离收率分别为90％和65％；使用nHexLi且N2中的O2含量小于10％具有工业安全性和可扩展性。五、结论 实际上不仅仅限于有机锂参与的反应，如果您的反应遇到下列问题： 剧烈放热的反应；反应物或产物不稳定的反应；多相需要好的混合的反应；反应物配比要求很严的反应；能耗高，收率低的反应；危险化学反应以及高温高压反应 可以考虑通过连续流的方式来实现。康宁生产和销售系列微通道反应器为客户提供研发平台整体方案，协助客户进行工艺筛选和工艺开发；提供连续流微反应技术培训及售后服务；为客户进行研发工艺论证，提供工业化可行性方案；为客户定制工业化整体方案并加以实施；为教育系统提供教学设备教师培训，提供合作交流机会；为园区化工企业提供连续流技术培训；协助园区进行本质安全教育； 康宁与世界最领先科技持续公司密切合作，打造化工、医药企业的研发和生产的前瞻性可持续创新技术。

近日康宁反应器欧洲技术中心顺利通过了ISO9001质量管理体系的认证和审核，于6月23日获得了ISO9001:2015质量管理体系认证证书。???▲康宁反应器欧洲技术中心ISO9001:2015认证证书ISO9001:2015是全球通行的质量标准和质量管理体系。获得此认证标志着康宁反应器技术已经建立了国际标准的质量体系并应用于微反应器相关产品设计、生产、销售和服务的管理。康宁反应器技术完全有能力通过各项管理工作的规范化、标准化持续稳定地向顾客提供超高预期和满意的合格产品。?至今，康宁反应器技术已经获得了多项证书：欧盟TUV PED认证；中国特种设备制造SELO认证（中国境内只有康宁获得此认证许可）;美国ASME认证;欧盟ATEX防爆证书（LF,G1,G2,G3,G4）；FDA合规证书; cGMP支持材料；ISO14001认证。 康宁反应器全球所有知识产权受法律保护！康宁反应器欧洲技术中心?康宁反应器欧洲技术中心位于美丽的法国枫丹白露市，利用其在欧洲的影响力、独特优势和机敏的文化，为客户提供研究、开发和设计支持，推动康宁反应器技术的全球创新和增长。?康宁反应器技术?康宁反应器技术有着10年的工业化业绩，积累了大量工艺开发及工程放大经验，可有效地帮助客户实现这一革命性创新带来的价值。用心做反应既是康宁微通道反应器通道设计的写照，更是康宁反应器团队多年来坚守的职业操守。 康宁生产和销售系列微通道反应器，我们 为客户提供研发平台整体方案，协助客户进行工艺筛选和工艺开发；提供连续流微反应技术培训及售后服务；为客户进行研发工艺论证，提供工业化可行性方案；为客户定制工业化整体方案并加以实施；为教育系统提供教学设备教师培训，提供合作交流机会；为园区化工企业提供连续流技术培训；协助园区进行本质安全教育； 康宁与科技持续公司密切合作，打造化工、医药企业的研发和生产的前瞻性可持续创新技术。

研究背景我国已成为世界上最大的原料药生产国与出口国。光化学合成反应因具有使用清洁能源，高能量利用率，高选择性，高原子经济性，反应条件温和可控等诸多优势成为近代原料药生产工艺研究的热点，尤其在近十年内光化学已经成为化学合成领域的强大工具。虽然LED技术的提升引入了高效的单色光源，更有利于光化学反应。但是，间歇釜内部较差的光分布会导致反应时间延长和过度光照形成副产物，该问题在放大过程中更容易出现，连续流技术已被证明是解决此问题的一种有效方法，因为狭窄的反应通道可以确保光的均匀照射，并改善传热和传质效果。目前，流动光化学规模化商用生产主要的障碍是放大效应问题。虽然数增放大可以相对容易地实现工艺扩大，但是为了达到相应的生产规模，仅依靠数增方法通常是不够的。光化学反应器的选择需要高水平的反应器工程技术及规模放大的专业知识，因为随着反应器尺寸的增加，维持光通量一致是一个巨大的挑战。具有高效传质传热且无放大效应的康宁光化学反应器可以帮助客户实现有效放大的目的。芳烃苄位的溴代反应是有机合成的重要单元反应，也是药物合成的关键步骤之一。近期，欧洲著名连续流专家奥地利Graz大学C. Oliver Kappe教授等人在OPRD(DOI:10.1021/acs.oprd.0c00239）上发表了一个高度强化的光化学苄基溴化工艺（图1a）图1.（a）2,6-二氯甲苯1的光化学溴化反应流程图，包括在第一个模块中溴素的生成，以及第二个模块中使用硫代硫酸钠淬灭过量的溴素反应小试：常用的原位制备溴素的氧化剂是H2O2，但是过氧化物的储存和使用存在安全性问题， 因此，作者使NaBrO3（一种具有310 °C高分解温度的结晶固体作为氧化剂；选择2，6-二氯甲苯（DCT，1）为反应物，选择后者主要有以下几个原因：相应的2,6-二氯苄基溴化物产品2是药物化学中常见的结构单元，API维兰特罗和益康唑中；两个邻氯原子的空间位阻阻碍了二溴化作用；苄基溴化物产物2为固体（熔点= 55 °C），通过过滤能够直接进行分离。Kappe教授前期做了小试实验，使用康宁公司实验室规模的2.8 mL 反应器，在不到4小时的时间内即可生产出1.17kg（97％产率）的2,6-二氯苄基溴。相应的生产率为300 g/h（时空产量=108.3 kg L-1 h-1），此工艺展现出良好的工业化潜力。中试实验为了证明该工艺在中试规模上的可行性， Kappe教授选用康宁G3光化学反应器，规模能够从2.8 mL持液体积直接扩大到60 mL。反应在康宁G3光化学反应器（60 mL持液体积）中进行，两相在第一个模块内形成Br2（图1a），在405 nm波长激发下引发自由基取代反应。多余的溴素在第二个模块中被硫代硫酸钠水溶液淬灭。反应完混合液通过在线HNMR光谱仪（Spinsolve Ultra43 MHz，Magritek，中国区连续流应用康宁独家代理）检测的不同苄基质子信号来区分原料和产物。图2. G3光化学反应装置PID图G3光化学反应器的流程图如图2所示。康宁反应器独特的玻璃材质使研究者可以很清楚地看到整个反应过程。Kappe教授在反应器框架内部增加了一个摄像头用来监控淬灭板块的运行情况，可以实时调整硫代硫酸钠溶液的流速来确保所有的溴素都被完全淬灭，同时，可以通过颜色变化来判断反应情况。通过观察，正常情况下只有少量的溴素会到达第二个模块（图3）。图3. 摄像头捕获的过量溴素淬灭过程（由白色椭圆突出显示）参数优化作者使用G3反应器对反应参数进行了优化。通过对温度、反应停留时间、压力、溴素当量的优化，在65 ℃条件下，停留时间22 s，溴素当量1.1 eq，获得了88%的转化率（表1，entry 9），最大产能达到4.1kg/h，时空收率为82 kg L-1 h-1。图4：条件优化结果结果与讨论01研究者将之前开发的高度强化的光化学苄基溴化工艺成功的从实验室规模转移到中试规模（> 4 kg/h的产能）。编者语：实际上更经济的苄位溴代反应是直接使用溴素与甲苯(或取代的甲苯)在引发剂或光引发下进行自由基溴代反应。但在常规设备中由于较高的蒸气压和溴素挥发导致的安全性问题，放大遇到瓶颈。如果选用康宁微通道反应器作为反应设备，因为康宁反应器的玻璃材质和独特心形反应通道设计使光化学合成能够在分布非常均匀的光下温和的进行，反应会更高效、反应过程更可控。而且直接溴素参与的工艺进行放大更符合原子经济学，非常值得业内人士对其流动光化学工艺放大进行研究。02研究者对停留时间、温度、溴素当量、压力等反应参数进行了考察，在65 ℃条件下，停留时间22 s，溴素当量1.1 eq，2,6-二氯苄基溴的分析收率为88 ％，产能4.1 kg/h，时空收率为82 kg  L-1 h-1。编者语：由于C. Oliver Kappe博士只有1个G3光化学模块可用。为了保证足够的停留时间，反应液流速必须降400 mL/min以下，导致反应传质传热效率发生改变。因此，该放大过程严格意义上并没有直接使用智能放大策略，（根据无缝放大策略该实验应该使用5个G3的反应模块。）导致了次优的传质和传热。所以小试和中试时空收率进行比较，Lab 反应器的时空收率要高于G3反应器。如果没有设备的限制该实验结果数据会更高！但即使如此，82 kg L-1 h-1的时空收率已经是突破性的进展！也就是说该工艺放大的具有巨大的潜力。图5.（b） 康宁反应器提供的智能化放大方案。03该研究工作是非常有代表性的流动光化学的的工艺放大案例。它展现了在制药及精细化工领域中广泛实施大规模流动光化学反应的应用前景。 康宁光化学反应器康宁高通量微通道光化学反应器（Advanced-Flow® Photo Reactor），拥有透光率高、耐高温、耐高压、光强度大、光源纯净，控温精准、无放大效应等特点，在光化学反应中有独特的技术优势和广泛的应用前景。此外，康宁光化学反应器可以与在线NMR结合，对反应工艺参数进行快速筛选，有效地提升新分子的探索和工艺优化的过程。

?康宁与常州工程职业技术学院合建本质安全工程学院揭牌7月1日，康宁反应器技术有限公司和常州工程职业技术学院合建的“本质安全工程学院”举行了签约揭牌仪式。该项合作旨在为国内化工医药行业培养和输送本质安全流动化学人才，促进流动化学技术应用和推广，提升该学院连续流工艺开发水平以及江苏化工医药行业安全风险评估水平。 产学研结合实现校企无缝对接此次签约的本质安全工程学院由康宁反应器技术有限公司和常州工程职业技术学院共同建设，将有助于实现校企先进技术和创新理念的无缝对接。本质安全工程学院的成立，将打造“ 两平台、一中心”，即本质安全流动化学人才培养平台、本质安全连续流工艺转化创新平台以及化工安全风险评估中心。 常州工程职业技术学院校长吴访升博士：常州工程职业技术学院现阶段的办学重点是围绕产教融合为抓手，校企全面技术对接为手段，实现产、训、研、创的能力全面提升。他高度赞扬和认可康宁反应器技术的先进性，希望加速并推进双方的交流与合作，为化工和制药行业培养品格高尚、技艺高超的复合型、国际化的创新、创业人才。常州工程职业技术学院校长吴访升校长在签约仪式发表演讲 康宁反应器技术中心总裁兼总经理姜毅博士： 目前我国化工医药行业正处在本质安全与加速创新的风口上，而康宁微通道反应器技术正是目前最前端、最创新的技术之一，必将给中国本质安全技术带来革命性的升级。康宁一定积极配合常州工程职业技术学院项目进度，协调和保障国内外资源的尽快到位 ，让项目尽快落地和稳定运行。康宁反应器技术总裁兼总经理姜毅博士在签约仪式上发表演讲教学平台推广校企合作意义深远连续流化学技术被国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）评为化学领域十大新兴技术之— 。其意义主要表现在两个方面，一是科研成果的快速转化，包括工艺开发速度快、工业化量产过程快、应对市场变化快；二是智能化的重要过程，节能、减排、降低成本都离不开自动化和智能化，而连续流是化工过程自动化和智能化的重要环节。这些先进的技术和技能需要通过高校的教育和培训平台转交给新一代的化学化工人才。2019 年 11 月 ，在上海举行的第二届中国国际进口博览会上，康宁公司发布了康宁星云™化学和化工教学平台。该教学平台为连续流技术的教育和培训提供了保障。康宁在第二届中国国际进口博会上发布康宁星云™化学和化工教学平台 此次签约的本质安全工程学院除了将配套康宁星云™化学版和化工版微反应器教育系统，还将配备康宁实验室微反应系统（LRS）、康宁G1反应器系统和化工反应安全风险评估设备等。针对此次合作项目，康宁反应器技术有限公司不仅提供上述连续流设备还提供技术支持，包括协助常州工程职业技术学院引入国内外先进的流动化学教程；协助其引入和开发适合学校流动化学教学平台的实验课程；与国内外及国家相关行业协会合作，举办流动化学教学或流动化学培训、应用技能竞赛；对学院相关老师或工作人员提供专业化培训服务。康宁反应器技术总裁姜毅与常州工程职业技术学院副校长潘玉琴签约共建本质安全工程学院 此次康宁和常州工程职业技术学院的合作有以下三方面的意义：可以充分发挥合作双方的优势，促进本质安全连续流工程教育、本质安全连续流产业化的发展与创新，积极开展本质安全技术的研究与推广。学院同时对外承接各种技术服务，及时将研究成果实现产业化转化；积极跟踪和掌握化工安全风险评估及其相关的科技与产品发展动态，为地方产业、行业、企业提供技术信息咨询。学院也将积极与高等院校、科研院所及国际同行进行交流与合作，为地方产业、企业化工医药行业技术集成与创新提供技术服务与支撑，培养和培训企业所需的本质安全流动化学技术人才。 践行社会责任推进流动化学人才培养连续流-微通道反应器 (AFR)是康宁公司的一项创新技术。 该技术在中国的推广已经有 10 个年头，被认为是21世纪一项颠覆性技术。它改变了传统化学品的研发和制造方式，是实现化工生产本质安全和智能制造的一项关键技术。目前该技术已经受到国务院安委会、应急管理部、工信部、发改委、中国石油和化学工业联合会、中国化学品安全协会以及化工生产企业的高度重视。随着连续流合成工艺用户的增加和微通道反应器技术应用范围的扩展，企业面临着专业技术人员短缺的困境。目前大部分国内的高职院校还没有开设流动化学课程，本质安全的流动化学技术的教育和人才培养明显滞后，企业急需的连续流技术人才得不到落实。康宁反应器技术总裁姜毅与常州工程职业技术学院校长吴访升为本质安全工程学院揭牌康宁作为一家具有169年历史的全球化创新型公司，一直在不断探索解决本质安全流动化学技术的教育和人才培养的模式。11年前，康宁和麻省理工大学、乔治亚工学院、维吉尼亚联合大学、比利时列日大学等国外高校在连续流技术应用和人才培养方面开始了合作，取得了不错的成绩，得到了社会的广泛认同。 2018年，康宁与福州大学签订了合作协议，一方面利用康宁实验室多功能平台，积极开发新的连续工艺，已有产品实现了短平快的技术开发和转化；另一方面，利用康宁全球化资源，帮助福州大学引进连续流专业外籍教授开展国际化连续流教学和科研的合作。 姜博士表示：“与常州工程职业技术学院的合作只是开端，康宁将与更多的高等院校合作，帮助制药、精细化工、化学工程和新材料相关专业的学生学习并掌握流动化学知识和连续流反应器操作，提高连续流工艺开发和技术应用水平，培养和培训企业所需的流动化学技术人才，为化工、医药、新材料等行业的技术集成与创新提供技术服务与支撑。”——以上内容转载自中国化工报2020年7月7日第2版面

印度政府在三月批准了Production Linked Incentive（PLI）计划，以减少印度对中国生产重要抗生素、抗HIV药物、维生素和心脏药物的原料药的依赖。该计划在未来八年内将产生价值694亿卢比的财务影响。什么是PLI计划由于冠状病毒爆发中断了供应链，引发了对印度药品短缺的担忧，从而触发了政府的该项举动。 印度制药商从东部邻国（此处指中国）进口约总需求70％原料。 为了应对短期和长期挑战，中央政府于2月成立了一个高级别委员会，以监控原料的供应情况。据ThePrint早前报道，该委员会由联合药物管制员埃斯瓦拉·雷迪（Eswara Reddy）博士领导，提出了一系列鼓励原料药生产商提高本地产量的激励措施。 根据ThePrint获得的指南草案，选择标准包括可以确保“更高的生产能力”并使用污染较小的最新技术（例如“绿色化学，流动化学”）进行生产的制造商。该文件还提到公司的“生产成本应该低”，并且应该具有“制造类似产品的先前经验”。 印度当局已经与600多家API和其他关键原料的制造商取得了联系，该计划正在讨论和制定对制造商的最低要求、资格标准和激励措施，最终将选定136个制造商来进行激励。 激励措施根据最终指导方针，该计划对制药企业的激励措施分为四个部分。 第一部分涉及“四种基于发酵的关键起始原料(key starting materials, KSM) 产品”的生产，这些产品用于制造最畅销的抗生素，包括青霉素和克拉维酸。将选出八家企业，总激励额为360亿卢比，对每家企业奖励20%。 第二部分涉及“ 10种基于发酵的利基（补缺）KSM和API产品”，包括新霉素，庆大霉素，维生素B1，四环素，强力霉素和倍他米松。在这里，将选择20家企业，以获得价值100亿卢比的奖励，每家企业的奖励总额为20％。 第三部分中，“ 4种基于化学合成的KSM或API产品”吸引了960千万卢比的奖励，每种奖励将分别给予10％的奖励。 第四部分将吸引138亿卢比的奖励用于“ 23种基于化学合成的KSM和API产品”，包括心血管用药缬沙坦，阿托伐他汀，氧氟沙星抗生素，抗HIV药物利托那韦和洛匹那韦，维生素B6和阿司匹林。每位商家将获得10％的奖励。 政府还将根据该计划宣布每家制造商的强制性最低产能。例如，青霉素的最小生产能力为5,000吨，而克拉维酸的最小生产能力为15万公斤。从发布通知之日到发出邀请的申请，至少需要155天（五个月）才能获得批准，根据该计划进行注册并开始生产。 很显然，印度的PLI计划将对中国API制造企业产生影响，低质低价的时代将成为过去。 运用新技术，开发更好的工艺，提升产品质量，降低API的制造成本是每一位API制造商的迫切需求。 正如ThePrint在指南草案中提出的一样，API制造商需要选择确保“更高的生产能力”并使用污染较小的最新技术（例如“绿色化学，流动化学”）进行生产。 微通道反应器技术被认为是一项21世纪颠覆性化学合成技术，在多个领域已经实现了化学品的连续合成生产。 与传统的间歇反应釜合成工艺技术相比，微反应技术既能节省空间、人力、时间和成本，又能提升收率、纯度、产能。微反应技术反应器持液量极低，过程连续可控，自动化程度高，被公认为一项本质安全的化学品生产技术，具有显著的经济效应和社会效益，是未来实现智能制造的重要平台技术之一。  

含有氟原子的有机体系被用于生命科学的应用范围不断扩大。许多具有商业意义的医药和农药产品的生物活性归功于其结构中的氟化基团。因为碳-氟在天然有机分子中很少见。开发高效、选择性高和经济可行的方法就显得非常重要。一般来说，合成含氟有机物的方法有两种，它们涉及碳-氟键形成，需要官能团利用适当的亲核或亲电氟化剂进行相互转化，或与适当的含氟化合物进行反应合成。当然，无论哪种方法用于合成特定的氟化有机分子，碳-氟键必须在合成过程的某个阶段形成，多年来，人们已开发了各种氟化剂来满足合成要求。即使这样，上氟往往比较麻烦，一般是先氯代，然后在使用KF进行取代，步骤长，废料多，尤其是固体废料难处理。在传统的间隙反应釜中直接通氟极容易产生安全事故，而且反应存在选择性问题。其次，直接氟化反应一般是气液反应，氟气的活性非常高，往往导致选择性非常差。辉瑞全球研究院的科学家报道了微通道反应器在直接氟代的连续流应用，而且进行了多步串联反应。使用微通道反应器可以解决釜式反应的安全问题，选择性和转化率都得到了令人满意的结果。辉瑞科学家旨在开发一种有效的、选择性高的连续流动方法来高效合成氟哌唑系统。在本文中，作者使用二酮与相应的氟哌唑酮的氟化反应，在与肼衍生物反应后，依次环合到适当的氟哌唑。该过程可在一个单一的、两步的气/液-液/液连续流动过程中完成，收率良好，安全性高。反应方程式： 该反应为两步反应，为分离状态下可以全部在微通道上实现。反应示意图如下：首先，作者考察了溶剂效应。在所考察的反应中，乙腈被用作氟化阶段的溶剂，因为该溶剂对二羰基体系的直接氟化反应非常有效。其次，作者选择了不同的联氨进行反应。根据联氨衍生物在乙腈、水或乙醇中的溶解度，将联氨溶于乙腈、水或乙醇中实现连续化流动反应。水和乙醇可与乙腈混溶，因此通过在反应器通道内有效地混合两个流体来实现环化过程。类似地，氟吡唑衍生物4b和4c分别由1a与氟和甲基肼3b和苯肼3c反应制备，这些结果见表1。作者研究了不同的底物，考察了溶剂效应，两步的最高收率达到83%。在戊烷-2,4-二酮（1a）反应建立气/液-液/液过程的条件下，由一系列相关的二酮起始原料1b-f在联氨3a的连续流动过程中，合成了其他几种氟哌唑体系4d-h，这些结果汇总在表2中。两步最好收率可达80%。结论：•使用微通道反应器可以多步串联，严格控制氟气当量，直接得到最终产品；•使用微通道反应器可以完全解决过程中存在的安全隐患，使得在传统釜式需要规避的路线，在微通道反应器中成为可能，显著降低了生产成本；•康宁反应器的材质是碳化硅，耐氟性能非常好，不仅能耐受HF，更能直接耐受氟气。我们也尝试了多种氟气参与的氟代反应，选择性相对于釜式而言，都得到了很大的提升。