近日国家发改委、工信部两部委联合发布关于推动原料药产业高质量发展实施方案的通知。方案布置了8大重要任务和5项原料药高质量发展重大工程。方案明确指出：“推动生产技术创新升级, 顺应原料药技术革新趋势，加快合成生物技术、连续流微反应、连续结晶和晶型控制等先进技术开发与应用……”那么为什么连续流微反应技术成为被国家列为原料药生产技术创新需要加强的重要技术呢？且看小编分析一、我国原料药行业面临的问题大力发展特色原料药、创新原料药和制药生产技术升级，都绕不开质量、环保、安全和时间。尤其对于企业，医药产业具有高投入、高风险、高回报、研发周期长的特点。因此，如何加快研发、临床筛选，并迅速地、 保质地、绿色安全地进入量产，实现快速交付，成为行业关注的焦点。传统合成原料药多为釜式工艺，很难避免批次之间质量有差异，设备传质和换热效率低具有爆炸危险，溶剂使用量大对环境不友好，且新工艺的开发时间也相对较长需要经过中试环节。二、连续流技术优势有利于解决行业痛点连续流微反应技术，反应物连续不断被泵入微通道反应器进行混合和反应，在反应器末端连续收集产物，整个过程不间断，从原料开始，一直到产品形成；同时结合在线监测手段对反应过程中可能存在的风险进行监控和评估。连续流微反应技术较传统釜式工艺具有明显优势，尤其是以微通道反应器为代表的微反应装置可以大大提高传热和传质能力，从而能够帮助企业开发出更安全、高效、稳定和可持续的合成生产工艺。具体表现以下几个方面：1、有利于保证质量稳定性连续流工艺可以实现精准控制温度和物料比，有利于合成反应的完全进行，减少或避免副产物的产生，提高产品的收率、纯度等康宁反应器独特的心型通道专利设计可以确保物料连续相在反应器中的停留时间分布不受到分散相的影响，无返混，无滞留。用户可以建立各工段停留时间和分布特征，物料收集模型等确保质量一致性和可追溯性2、有利于加速研发和工业化进程连续流微反应工艺反应迅速，研究人员1天可以实现上百个实验条件的测试，可以大大缩短药品开发时间。也有助于企业获得专利提高竞争力。康宁反应器可以实现从研发到工业生产的无缝放大，减少中试环节，提高产业化效率3、有利于实现绿色、安全生产连续流反应器持液量小，溶剂使用量和三废大大减少，对环境友好在微通道反应器中由于传质和换热大大加强，可以解决不少传统工艺感到困难的危化品生产，有利于确保生产的安全性。同时对于化学反应反应物的选择性也得到了扩大，可以选择相对绿色环保的溶剂和催化剂等4、兼具成本与收益连续流微反应器较釜式反应釜占地面积小很多可以节省生产投入连续流技术结合数字化、自动化、智能化控制系统可以实现无人操作降低人力成本可以减少上下游处理工艺阶段数量提高处理速度收率和质量参数的提升带来产品的价格的提升帮助企业提高收益与竞争力

2021年是“十四五”规划的开局之年，对农药行业高质量发展意义重大。原料成本上涨，“货紧价升”的当下，提高生产效率和竞争力，实现低碳减排和环境友好已成为企业关注的焦点。康宁反应器技术有限公司将于11月30日19:30-21:00召开线上分享会，分享这些年，康宁在农药行业的应用经验和工业化成果。“能耗双控”形势下，农药企业如何高质绿色发展” - 连续流本质安全、高效绿色农药生产工艺开发及工业化应用！诚挚邀请您参加此次线上直播会议！会上我们不仅为您邀请了重磅嘉宾，准备了干货满满的技术内容，还为参会的伙伴们设置了抽奖活动，有惊喜礼品等您来拿！点击下方二维码或阅读原文报名会议！“能耗双控”形势下，农药企业如何高质绿色发展？—连续流本质安全、高效绿色农药生产工艺开发及工业化应用分享会！一、会议背景以微通道反应器为代表的连续流技术具有在线持液量少，传质传热效率高，参数控制精确，工艺稳定，自动化程度高等优势。可以使"危险反应"在安全高效的可控模式下运行。连续流技术可以帮助企业提高工艺开发速度及生产效率，实现从小试工艺到生产的无缝放大。二、会议内容康宁反应器技术有限公司特邀山东省化工研究院副院长岳涛博士及康宁农药行业连续流专家周太炎经理分享：连续流技术如何解决危险工艺中的问题，在硝化、氯化、磺化重氮化、加氢、过氧化等反应中有哪些应用实践； 连续流技术在实现多相反应、不稳定中间体“即产即用”、高粘度产物连续生成中有哪些优势；连续流技术在农药原药绿色低碳环保工艺开发中有什么新的进展； 微通道反应技术如何快速从小试放大到工业化生产的。三、直播会议详情主题“能耗双控”形势下，农药企业如何高质绿色发展？—连续流本质安全、高效绿色农药生产工艺开发及工业化应用分享会时间2021年11月30日19:30～21:00会议联系人 ：王女士  15000731347（微信同号）徐小姐  17807500079（微信同号）议程安排Arrangement19:30-20:10｜微通道反应器技术在农药行业中的应用分享｜周太炎 康宁反应器技术 工程技术开发经理20:10-20:40｜题目待定｜ 岳涛 博士  山东省化工研究院副院长20:40-21:00｜问题与答疑嘉宾介绍Speaker岳涛 博士中国科学院化学研究所理学博士，研究员，全国石油和化工行业优秀科技工作者、山东省首批试点培育青年科技人才团队负责人、济南专业技术拔尖人才，现任山东省化工研究院副院长。岳老师自参加工作以来，一直致力于精细化工产品绿色合成技术的产学研一体化研究。利用现代有机合成技术改造老旧工艺，突破制约精细化工产业发展的瓶颈，相关技术授权国家专利40余件，发表学术论文30余篇，主持或承担国家及省部级重点科技攻关项目近20项，获山东省科技进步一等奖一项，山东省专利二等奖一项，中国石油和化学工业联合会三等奖一项。周太炎2012年获得常州大学有机化学硕士学位。从事研发岗位工作9年，专注于工艺优化及放大生产, 有5年以上车间生产技术服务与管理经验。周太炎曾任职于江苏辉丰农化股份有限公司、连云港市华通化学有限公司、盐城励创生物科技有限责任公司等农药和精细化工企业。历任技术研发经理、技术总监等高级技术负责人职位。具有丰富的工艺开发及工业化项目经验。曾多次全权负责多个农药原药及精细化工中间体的项目落地，包括从小试、中试、生产基地的改造、设备选型、安装直到开车。 2018年加入康宁反应器技术有限公司后，他主要从事间歇工艺转连续流工艺评估和化学反应连续流工艺技术设计、开发、验证、工业化评估。已完成超过100个项目的技术评估，其中大部分根据评估结果应用连续流技术取得成功。已完成超过30个项目的连续流工艺包的开发，并完成交付，实现10个以上的工业化项目。

研究简介重氮化合物作为高能化合物具有热不稳定性和爆炸性，大部分在常温环境即可自发性分解放热放气。目前工业规模的重氮化生产多选用半间歇的加料方式和大功率的低温冷却设备来控制体系传热。高能耗给企业的发展带来阻碍。 邻氨基苯甲酸甲酯（MA）的重氮盐作为一种典型的重氮化合物被广泛应用于精细化工、制药工程等领域。现阶段工业生产中邻氨基苯甲酸甲酯（MA）重氮盐的合成多选用盐酸体系，合成路线如图 1 所示。图1. MA重氮盐合成方程式但半间歇生产工艺存在以下问题：MA 具有胺和酯的双重性质，难溶于酸且长时间在高浓度酸性体系中会发生一定程度的水解。因此需选用逆法重氮化的合成方式，将 MA 与亚硝酸钠溶液混合打浆后滴加到酸中，物料相态的非均一性使得传质困难，而且加料过程中物料配比的精准性难以被控制。间歇反应釜传质传热效率低，单位体积换热面积小，致使较大规模生产仍需要较长反应时间，重氮组分的长时间停留导致平行副反应发生，同时也增加了潜在热失控风险。多起因重氮化合物导致事故被相继报道。在这种形势下，寻找一种更稳定、高效、安全的方案来解决反应中能耗高、效率低、三废多是十分必要和迫切的。近年来，连续流化学技术发展迅速，微通道反应器作为一种新型反应器，在降低能源消耗、提高传质和传热、抑制平行副反应和提高反应体系安全性等方面具有独特优势，能够处理多种危险工艺。微通道连续流技术在重氮化合物的合成过程中有着成功的案例，并且有着巨大的经济效益。本文将为您介绍来自青岛科技大学王犇博士等发表在《化工进展》的研究成果：“微反应器内邻氨基苯甲酸甲酯的连续重氮化工艺”。小编将详细为您解读项目组如何应用康宁G1微通道反应器技术优势成功开发出连续流工艺，有效解决传统半间歇工艺的安全隐患并提高收率的。研究过程康宁微反应器成功开发邻氨基苯甲酸甲酯的连续重氮化工艺研究者选用康宁G1反应器进行工艺实验，反应装置如图2所示。图2. 微通道连续流重氮化反应的实验装置康宁反应器的模块化设计给工艺开发带来便利。根据反应的要求，可以设置预冷和预热模块，可以分步输入反应物料，可以增加淬灭模块，在整个反应过程中，还可以设置不同的温区。一、反应条件优化研究者以MA重氮盐的收率为考察指标，研究了半间歇及连续流工艺物料比、反应温度、停留时间和流速对结果的影响。1. 物料比对反应的影响1.1亚硝酸钠摩尔配比对反应的影响半间歇条件下，MA与亚硝酸钠摩尔比需要比理论值高出30 %。而且在加料过程中物料配比很难做到精准控制，亚硝酸钠过高使得副反应增加、收率降低。在微通道连续流工艺中，MA和亚硝酸钠溶液分别由计量泵泵入预混模块，对物料初始混合的强化使反应过程平稳，精准的物料配比减少副反应的发生。如图：当MA与亚硝酸钠摩尔比为1：1.1时，重氮化收率就达到了90.3 %，高于半间歇工艺的81.3%。图3. MA与亚硝酸钠摩尔配比对重氮化收率的影响1.2 盐酸摩尔配比对反应的影响理论MA与盐酸的摩尔配比应为1∶2，由于重氮反应体系需保持一定的酸度以抑制副反应和维持重氮盐组分的稳定性，故盐酸的实际用量要高于理论值。半间歇工艺中，当MA与盐酸的摩尔配比为1∶3时，重氮化收率达到峰值。需要注意的是在半间歇合成过程中反应液中有明显焦油状物质的生成，且盐酸摩尔用量越低该物质的量越多。微通道连续流工艺中，MA与盐酸的摩尔配比为1∶2.6时反应收率就到达峰值趋于平稳，而且反应液颜色正常，未观察到焦油状物质的生成。这一趋势得益于微通道反应器是平推流反应器，无反混而且反应时间短、反应持液量小的特性。生成的重氮组分能被及时的移出，进入后续反应，不需要大量的酸来抑制平行副反应。图4. MA与盐酸摩尔配比对重氮化收率的影响2. 反应温度的影响在半间歇工艺中，15 ℃时重氮化收率达到峰值80.4 %。值得注意的是，在大于25 ℃的半间歇实验中均出现了阶段性大幅超温现象，导致重氮化收率大幅下降并伴随大量焦油状物质生成。间歇反应釜的固有特性和加料方式决定了反应体系局部温度过高产生“热点”现象，反应釜内热量累积易引发重氮组分的二次分解放热导致反应失控。在微通道合成过程中，重氮化反应可以在高的反应温度、短的停留时间条件下获取较高的重氮化收率。故当反应温度为35 ℃，MA重氮盐的收率可达90.3 %。图5. 反应温度对重氮化收率的影响3. 停留时间对反应的影响康宁微通道模块“心形结构”强化了混合，停留时间为40s时重氮化收率趋于平稳，相比半间歇工艺极大缩短反应时间。图6. 停留时间对重氮化收率的影响4. 流速对反应的影响在微通道反应器中，流速是影响混合和传质效果的重要因素。保持反应停留时间不变，康宁反应器可以通过改变反应模块串联数量调节反应体系流量。作者考察了流速对重氮化收率的影响，结果如图7所示。当反应体系流量大于51g/min时，重氮化收率趋于稳定，表明此时反应体系已经达到良好混合状态图7. 流速对重氮化收率的影响综上微通道连续流工艺最佳合成条件为：n（MA）∶n（亚硝酸钠）∶n（盐酸）=1∶1.15∶2.67，反应温度为34.62 ℃，停留时间为45.07 s，此条件下MA 重氮盐收率为92.14 %。而半间歇工艺最佳合成条件为：n（MA）∶n（亚硝酸钠）∶n（盐酸）=1∶1.35∶3.11，反应温度为16.73 ℃，停留时间为16.34 min，此条件下 MA 重氮盐收率为81.35 %。二、长期运行实验及工业放大可行性探讨作者在单因素实验的基础上，采用 Box-Behnken Design（BBD）中心组合原理构建响应面模型，在优化所得的最佳工艺条件下，对 MA 连续重氮化工艺长期运行的可行性进行初步验证。在连续20小时的运行过程中，反应体系保持稳定，未出现局部沉淀、通道堵塞等异常现象。以2小时为周期进行取样分析，MA重氮盐收率均稳定在92 % ± 0.3 %，表明该工艺具有可放大性，适合于工业化生产应用。尽管国产微反应器都显示了从小试工艺到生产的放大效应。但康宁微反应器的所有工业化应用都验证了康宁微反应器的“无缝放大”。康宁反应器的无缝放大，避免了传统半间歇工艺需要通过“小试-中试-生产”逐级尺寸放大，为企业节约时间成本和原材料成本，可以快速应对市场需求。结果讨论研究者成功开发了微通道反应器内重氮化反应制备MA重氮盐的连续流工艺。与传统半间歇合成工艺相比，降低了工艺危险性、提高了产品收率和生产效率。相比于半间歇合成工艺，连续流合成工艺大幅降低了副反应的发生，使反应过程更加可控，同时减少三废。微通道连续流技术有效解决了MA半间歇重氮化工艺对温度的高敏感性以及低温的依赖性，降低能耗。该工艺可作为一种本质安全化的生产方式，具有良好的工业应用前景，有望为类似MA重氮盐的其他危险物质的合成提供一条有效的解决方案。参考文献:化工进展. 2021,40(10)

微通道反应器技术被公认为是21世纪化学合成技术的革命性成果,在多个应用领域已经实现了化学品的连续合成生产。在原料药、精细化学品和新材料等行业，纯度直接影响到产品的性能与效益。康宁独特的“心型”微通道反应模块极大促进物料高效混合与萃取，帮助客户研发并生产高纯度、高品质的产品。在刚刚结束的API期间举办的制药&精细化工连续流本质安全及自动化生产发展论坛上，来自河南省科学院高新技术研究中心的李中贤博士分享了康宁反应器的一项新的应用研究成果"鱼油残液连续提取高纯度胆固醇的方法"。该研究已经获得中国发明专利（专利号ZL201910160333.3和ZL201910160334.8）本文将为大家介绍这一创新应用案例！胆固醇是一种重要的医药中间体，主要用于维生素D2、D3、人工牛黄、合成激素、抗癌药物等生产，还可作为虾的蜕皮激素、养殖饲料的添加剂以及光化学、电子液晶材料。这些应用都对胆固醇的纯度有很严格的要求。目前胆固醇是从羊毛脂、动物的脑干和鱼油中提取，其中都含有较多的24-脱氢胆固醇、7-烯胆烷醇、二氢胆固醇等杂质，难以满足医药生产的质量要求。这些杂质尤其是24-去氢胆固醇与胆固醇性质接近，通过传统的重结晶提纯方法难以去除，为达到医药级别的胆固醇含量需经过多次重结晶，收率较低。有研究者采用熔融结晶和溶剂重结晶相结合的方法得到了含量99 .0%以上的高纯度羊毛脂胆固醇，但收率只有60-75%，也难于实现连续工业化生产。胆固醇是一种重要的医药中间体，主要用于维生素D2、D3、人工牛黄、合成激素、抗癌药物等生产，还可作为虾的蜕皮激素、养殖饲料的添加剂以及光化学、电子液晶材料。这些应用都对胆固醇的纯度有很严格的要求。目前胆固醇是从羊毛脂、动物的脑干和鱼油中提取，其中都含有较多的24-脱氢胆固醇、7-烯胆烷醇、二氢胆固醇等杂质，难以满足医药生产的质量要求。这些杂质尤其是24-去氢胆固醇与胆固醇性质接近，通过传统的重结晶提纯方法难以去除，为达到医药级别的胆固醇含量需经过多次重结晶，收率较低。有研究者采用熔融结晶和溶剂重结晶相结合的方法得到了含量99 .0%以上的高纯度羊毛脂胆固醇，但收率只有60-75%，也难于实现连续工业化生产。研究内容河南省科学院高新技术研究中心余学军主任研究团队创新性的应用康宁微通道反应器实现了连续高效萃取制备高纯度胆固醇的方法。并基于此开发出从鱼油残夜中萃取制备高纯胆固醇,同时联产饲料添加剂过瘤胃脂肪，无含盐废水排放，清洁高效, 有利于满足高回收率的工业化生产需求。1.将正庚烷、乙酸乙酯、甲醇和水按0.9-1.2: 1.1-1.3: 0.8-1.0: 1体积比混合，静置后分开上、下相，用上相溶液溶解胆固醇粗品，下相溶液用乙酸调节PH=3.7-4.5作为萃取剂。2.将萃取剂泵入微通道萃取系统，所述微通道萃取系统包括n个康宁微通道混合模块M和n个分离模块S，混合模块和分离模块依次间隔，分离模块下相溶液出口连接前一级混合模块的进口，上相溶液出口连接下一级混合模块的进口，如此重复连接。3.具体进料操作步骤：1. 用进料泵分别连接萃取剂和胆固醇粗品溶液储液罐，且每个分离模块下相出口连接进料泵控制流速；2. 萃取剂依次进入混合模块Mn、分离模块Sn；待萃取剂占有分离模块Sn体积的约二分之一时，打开Sn下相溶液出料口，通过进料泵进入上一级混合模块Mn-1；3. 依此操作，逐级逆流至康宁微通道混合模块M1；4. 此时开始向混合模块M1泵入粗胆固醇溶液，二者在混合模块M1中充分混合萃取；5. 混合溶液进入分离模块S1分层，上相溶液进入微通道混合模块M2，下相溶液进入回收罐蒸发回收使用，下相液体流速与萃取剂流速相同；6. 如此逐级连续逆流萃取分离。过程中用气相色谱对每级分离模块上相的胆固醇纯度进行分析，直至纯度≥99.0%，收集该分离模块上相溶液，蒸馏回收溶剂，剩余物用乙醇重结晶得到目标产品。4. 基于上述方法，研究者成功实现从鱼油残夜中萃取制备高纯胆固醇。研究结果及讨论·       利用康宁微通道反应/混合模块提高萃取效率，胆固醇的回收率≥80%，产品纯度完全满足医药级原料的要求·       连续化操作，高效快速，质量稳定，适合大量制备·       从鱼油废液中提取胆固醇，变废为宝·       减少使用有机溶剂，无含盐废水排放，绿色高效。

2021年10月24日，康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理姜毅博士与中国科学院院士、中国科学院上海药物研究所研究员、中科苏州药物研究院院长蒋华良院士共同为中科苏州药物研究院-康宁反应器应用认证实验室（AQL）在苏州揭牌。该实验室是康宁反应器技术在华的第8家认证实验室。实验室拥有康宁多功能连续化学工艺开发平台G1平台，致力于药物研发和新工艺的技术开发和升级。蒋华良院长和姜毅总经理共同为认证实验室揭牌 除蒋院士和姜总外，中科苏州药物研究院副院长乔刚，研发主任梅良和，办公室副主任刘芳芳等人，以及康宁反应器技术有限公司商务副总裁贾柏峰、资深市场专家顾问张飞霞、技术销售经理苗兴亮等人出席揭牌仪式。蒋华良 院士中国科学院院士、中国科学院上海药物研究所研究员、中科苏州药物研究院院长蒋华良院士是药物结构设计和新药研发的专家，致力于打造国际领先的早期药物的智能化研发平台，同时积极推动新药的产业化技术转移。揭牌仪式上蒋院士表达了希望双方紧密合作促进更好发展的期望。 中科苏州药物研究院（以下简称“苏研院”）苏研院照片中科苏州药物研究院（以下简称“苏研院”）于2015年8月成立。项目总体规划115000平方米，占地70亩，投入资金超过10亿元。药物化学及工艺研究平台作为药物所苏研院的平台体系的重要内容，场地面积超过6000平方米，拥有NMR、LC-MS,GC-MS、FT-IR等大型分析及结构表征相关设备。目前，药化团队已经为十余个小分子创新药项目高效完成了超过2000个化合物合成；在与药理科学家与计算科学家的紧密配合中，成功对先导化合物进行改造，获得多个PCC化合物，领域涉及精神神经类、抗肿瘤、抗病毒、心脑血管等多种疾病类型；工艺研究团队也已经实现多个品种的API工艺开发、质量研究，并完成技术转移及验证。作为上海药物所的延伸和补充，苏研院坚持“围绕产业链部署创新链”，致力于建设国内领先新药研发技术支撑链条，打造涵盖药物发现、临床前研究、临床研究、原料药生产、制剂中试及上市生产等完整的平台体系，打造一个有国际影响力的新药研发中心。康宁微反应器连续流技术平台的加入，使得整个新药研发技术支撑链条更加完善，为苏州化工园区的众多新药研发企业早期药物筛选、公斤级临床药物研究及工艺申报和后续的放大生产提供技术支持。AQL照片康宁反应器技术有限公司姜毅总经理对中科苏州药物研究院-康宁反应器应用认证实验室的成立表示祝贺。姜毅 博士康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理“康宁反应器技术进入中国已有十余年，在医药、化工及新材料领域的新工艺研发和老工艺的连续化改造及化学品的工业化生产中正发挥着积极的作用。今天康宁公司与苏研院的合作是康宁反应器技术的又一次新的拓展，我们希望中小型的新药研发团队能在药物研发的早期用上微反应器。研发团队把微反应连续流技术在新药的申报过程中包含进去，为新药的技术转移和工业化生产提供安全、快速的保障。康宁反应器技术在医药行业的服务将覆盖新药研发、原料药工艺开发及工业化生产全流程。康宁不断践行产学研结合的技术发展道路，近20年来从未间断与国内外科研机构合作，不少科研团队通过应用康宁反应器进行了广泛的研究，发表了大量的专利和研究论文，有些研究成果已成功转化为产业，取得了非常好的经济效益和社会效益。”新的工艺技术发展需要多方共建，康宁反应器技术与将积极利用自身的资源优势，传递行业声音，为更好的服务于中国制药科研单位、制药生产企业，加速制药行业进步贡献智慧。

制药&精细化工连续流本质安全及自动化生产发展论坛化工邦联合湖北省化学品安全协会、中国化工企业管理协会、康宁反应器技术有限公司、国药励展将于 2021年10月13日在湖北武汉国际博览中心（API展会会场）A2-2会议室举办主题为“制药&精细化工连续流本质安全及自动化生产发展论坛”。本次论坛将邀请行业资深专家，围绕应用本质安全技术、微通道连反应器、过程优化及自动化控制、连续流反应器系统设计及工艺放大和连续流工业化生产，解决化工过程安全管理、危险化工工艺自动化改造帮助企业转型升级，共同讨论医药化工企业发展之道。时间：2021年10月13日地点：武汉国际博览中心A2-2会议室主办：湖北省化学品安全协会、中国化工企业管理协会、化工邦、康宁反应器技术有限公司、国药励展协办：湖北省化工研究院湖北寰安康华安全科技发展有限责任公司梅特勒-托利多自动化化学仪器部上海惠和化德生物科技有限公司浙江正泰中自控制工程有限公司 报名方式：关注“康宁反应器技术”微信公众号，后台回复“API论坛”进行报名。本次会议，报名即享多重超值大礼！具体详情请您详细阅读下面内容！ ·       坛背景及详情2021年9月1日，新《安全生产法》正式实施，作为国民生产支柱的制药及精细化工行业，如何实现生产安全、绿色健康发展成为企业以及各级政府重点关注的重点。生产本质安全建设更需从工艺的安全性抓起。开发绿色化学工艺、优化产品路线成为从粗放型发展模式向精细化生产转变的一个重要标志和方式，工艺的优化、过程的强化、反应的连续化成为必然手段。湖北省应急管理厅对化工和危险化学品建设项目安全验收评价报告也提出新要求，新建、改建、扩建涉及环保设施的项目纳入安全审查范畴，已建成环保项目要开展安全风险评估。 ·       会议内容制药和精细化工行业本质安全绿色智能生产解决方案；连续流技术在危险反应工艺开发及优化中的应用；连续流技术在原料药和中间体领域连续化生产中的应用研究化学反应风险评估-当前的问题和挑战；制药和化工行业事故根本原因分析与事故EHS管理体系；硝化及危化品工艺的安全控制技术案例探析；制药和精细化工行业EHS风险评估与控制；化工和制药行业典型危险化工工艺控制（硝化、加氢、重氮化、氧化、氟化、氯化、偶氮化等工艺）；制药和精细化工企业安全设计策略及生产安全整体方案。 重磅嘉宾-《高通量微通道反应技术-实现制药和精细化工的本质安全绿色智能生产》欧阳秋月 美国康宁公司反应器技术有限公司（中国区域）总工-《从事故和法规层面探讨精细化工连续流本质安全技术的应用》陈卫红 湖北寰安康华安全科技发展有限责任公司副总经理-《高通量微通道连续流技术助力硝化行业的技术革命》伍辛军 康宁反应器技术中心（中国）主任-《高通量微通道反应技术工业化成功运营》潘强彪 浙江巍华新材料股份有限公司总经理-《微通道连续流技术工艺开发及优化宝典》马兵 上海惠和化德生物科技有限公司总经理-《自动化仪器在连续流与工艺安全评估中的应用》黄颖 梅特勒-托利多高级技术应用顾问-《如何进行全流程反应风险评估》刘彬 苏州玛瑞柯测试科技有限公司技术工程师-《化工安全生产管理平台解决方案》王丰 浙江正泰中自控制工程有限公司华中区域主任 ·       会议费用800元/人，制药、精细化工、新材料生产及研发企业每单位可免1人会务费。报名福利满满，限量礼品拿到手软！1、                        限量赠送上海歌略软件提供的《SIL定级与验证》书籍、江苏蓝必盛提供的价值500元废水样品分析VIP体验卡、精美礼品等福利!2、康宁反应器技术价值3000元的大礼包一份！·       连续流专家项目可行性评估及方案咨询一次·       康宁反应器技术连续流培训500元报名费折扣·       十八类危险反应连续流应用案例集（限量首版）

研究背景依达拉奉是一类能清除自由基的脑保护剂，2001年在日本获批用于改善急性脑梗死引起的神经及功能障碍。2017年，FDA批准依达拉奉用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化（ALS，俗称“渐冻症”)患者。因此，当前市场对依达拉奉的需求不断增加。传统的生产方式是将乙酰乙酸乙酯及苯肼在乙醇中回流得到依达拉奉粗品，通过重结晶来提升产物纯度。这个方法的缺点是收率低，在进行100g规模的制备过程中发现文献报道的杂质3~6出现在粗品产物中（如图1所示），粗品纯度只有82.1%，虽然可以通过重结晶提高产物纯度但收率下降很多。图1 依达拉奉合成路线和文献报道杂质（3-6）近年来有文献报道采用微波法和超声波法合成依达拉奉，收率高，杂质少，但工业化放大有难度。来自沈阳药科大学制药工程学院的孙铁民教授课题组开发了一种连续流合成依达拉奉的新方法。该方法采用两步连续反应、一次重结晶的方法，终产品纯度可达99.95%，收率88.4%(较釜式工艺提高6.2个百分点)，产能可达11.3 kg/d。与传统间歇法相比，连续流通过减少反应过程中的水分、氧气和光照的暴露，最大限度地减少了苯肼的分解，有利于提高产品的纯度和收率。本文将详细介绍该方法的开发过程，以期为您连续流工艺研究提供有效参考。 研究过程一、初步研究在初步实验中，以乙醇为溶剂溶解（图1）1和2，在微反应器中反应，最终得到反应液经液相色谱检测，结果表明未得到目标产物依达拉奉，但生成了中间体7。经过反应条件优化后，通过升高反应温度得到了目标产物依达拉奉，但杂质含量却比较高（见图2）。这样的结果显然不够理想。图2. 高温反应液HPLC图谱 通过分析前期的研究数据及反应的机理，研究者提出了一个两步法的解决方案。在早期的研究中在温度较低的情况下主要得到中间体7，此时反应条件温和，杂质较少，且避免了高温下烯醇互变异构产生的杂质6。根据相关文献分析了环化反应的可能反应机理（如图3），作者认为有必要添加碱以使反应容易完成。因此研究者也对碱及重结晶条件浓度、停留时间和反应温度等进行了优化。图3.  可能的反应机理 小贴士反应机理分析整个过程是胺进攻羰基进行亲核加成得到四面体中间态，然后脱去乙氧基得到依达拉奉。加成得到的四面体中间态可以以多种形式存在，质子化的程度和位置不同，如中间体8~10。由于中间体8乙氧基阴离子的离去能力很差，直接从中间体8生成依达拉奉的速度很慢，而更多的是从中间体10生成依达拉奉。当有碱存在时，中间体8会迅速转化成更稳定的中间体10，即使在较低的温度下，反应速度也会比以前快。最后，中间体10定量地产生依达拉奉。应当注意，当使用碱时，也可以避免杂质5，因为中间体10的形成很快，抑制了不希望的消除（脱水）反应。 二、两步连续流合成实验完成了上述研究后，将两步反应按顺序连接到一套装置(图4)，将苯肼和乙酰乙酸乙酯输送至微反应器R1(25°C，0.5min，1bar)，流速均为10mL/min。然后，反应液通过预热装置使溶液保持在60°C后流入微反应器R2，同时，以10mL/min的速度将氢氧化钠溶液输送至微反应器R2(60°C，1min，1bar)，完成第二步环化反应。从R2流出的反应液用6M盐酸调节为中性并过滤后得到粗品依达拉奉。最后，用乙醇−水进行一次重结晶，得到纯度为99.95%的依达拉奉，收率88.4%,较釜式工艺提高6.2个百分点。图4 连续流合成依达拉奉的工艺流程图 结果与讨论：·       研究者研究开发了一种两步法连续流生产依达拉奉的新工艺，降低了杂质含量，提高了收率；·       与间歇实验相比，该工艺效率更高、速度更快，工艺运行稳定，进行工业化生产的可能性高；·       在该方法第二步中，氢氧化钠更容易催化反应，通过调节pH值，使反应液在流出后直接沉淀，得到产物；·       研究者两步反应的方法是基于对整个反应过程以及反应机理的理解和研究基础之上的，因此开发连续流工艺深入理解化学反应原理非常重要。·    参考文献:·     https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00228

在我国化工行业飞速发展的过程中，化工工艺取得了长足进步，然而，在化工生产过程中出现的一系列安全问题也开始被社会各界所关注。对于化工行业来说，要想获得更长远的发展，就必须使危险化工工艺生产过程的安全性得到更多的保障，促使更多项目得以落地。险！ 识别风险？难！ 难在哪里？破！ 如何破局？带着这些问题，化工邦将于2021年9月28日举办一场“困境与破局：危险工艺项目落地”的直播，特别邀请了来自康宁反应器技术有限公司、浙江美阳国际工程设计有限公司以及上海翊员科技有限公司的三位重磅嘉宾，一起在线上与您探讨关于风险评估、工艺优化、工程设计、合理合规等问题，助力危险工艺项目落地。直播信息主题：困境与破局：危险工艺项目落地主持人：林晓洋  化工邦创始人兼CEO 嘉宾：·       马俊海  康宁反应器技术有限公司  高级工程师&区域商务总监·       郑志能  浙江美阳国际工程设计有限公司副总经理·       员文权  上海翊员科技有限公司  合伙人&技术总监·       时间：2021年9月28日 （周二） 19:00-20:30 嘉宾介绍康宁反应器技术有限公司■ 高级工程师&区域商务总监简介毕业于中国药科大学药物化学专业，硕士研究生。在校期间从事天然产物藤黄酸全合成的部分课题研究。曾就职于绿叶思科，东南药业从事药物合成的研究工作。2013年加入康宁公司，现任康宁反应器技术区域商务总监。具有丰富的微通道反应器技术项目评估、工艺开发、平台建设、培训等经验，目前已经成功协助实施了多个工业化项目。 郑志能■ 浙江美阳国际工程设计有限公司■ 副总经理 简介曾任职浙江新和成、浙江新赛科药业、上海新健医药化工设计有限公司、参与过浙江博腾药业年产248吨抗艾滋病、抗丙肝和抗糖尿病医药中间体项目、宣城美诺华药业有限公司投资6亿元，建设原料药（API）项目（一期381吨）、安徽美诺华药物化学有限公司投资2亿元年产400吨原料药技改项目、安庆汇辰药业有限公司，投资8亿元高端原料药、医药中间体项目等等重大项目。员文权■ 上海翊员科技有限公司■ 合伙人&技术总监简介上海翊员科技有限公司合伙人&技术总监，擅长EHS 与过程安全管理，包括过程安全管理(PSM)、工艺危害分析(HAZOP, What-if, LOPA)、定量风险评价、 SIL选择与验证、运行工厂的危害识别与控制(OPHR)、应急响应、开车前安全检查(PSSR)、变更管理、反应风险评估与控制、粉尘爆炸、静电危害控制、EHS管理体系建立与改进、EHS法律法规、化学品安全、工业卫生等。曾任辉瑞制药全球 EHS 部门高级 EHS 经理，负责亚太区供应商管理，并为辉瑞内部过程安全专家，及就职于拜耳、ERM、高达 (Golder)等多家全球知名跨国公司，从事过程安全管理及EHS工作13年。员先生获得了美国注册安全工程师(CSP)，美国化工过程安全中心(CCPS)认证过程安全专家，Exida 注册功能安全专家(CFSE)，美国注册工业卫生师(CIH)，美国注册危险物质管理师(CHMM)及中国注册安全工程师(CSE)。 参与方式关注康宁微信公众号，输入“928”，报名参加！

Graz, Austria（奥地利,格拉茨）,2021年9月14日— 康宁公司和Microinnova最近在位于格拉茨附近的工厂举行了康宁高通量-微通道反应器（AFR）应用认证实验室（AQL）成立庆典。该应用认证实验室能够为地区客户提供有效的连续流化学演示、工艺可行性试验验证、和连续流合成工艺开发服务。康宁在欧洲还有另一家AQL位于比利时的Liège（烈日）大学，于2017年开业，这两家实验室与全球范围内的其它几家AQL一起，意在为各区域客户提供便捷高效的AFR技术支持。MicroinnovaMicroinnova是一家创新型公司，专注于化工过程开发、工艺设计、以及连续流中试和大生产装置的综合服务。基于关键工艺参数集控方法，Microinnova使用多种技术强化过程合成、改善下游加工和配方环节，从而提升集成工艺的整体性能。Microinnova最近在格拉茨的工厂建立了氟化工实验室，使用了康宁G1碳化硅反应器，有效地实现了剧毒和强腐蚀化学反应体系的本质安全工艺开发和优化，帮助制药、精细化工、特种化工客户创造更好终端产品。Alessandra Vizza       康宁反应器技术区域商务总监“我们在过去几年里与Microinnova有着紧密的合作。两家均把创新作为公司核心价值，对本质安全连续流反应技术的应用充满使命感。康宁的设备和材料确保了更稳定的化学反应，降低了危化品生产过程中潜在的风险——这正是AFR技术核心价值所在。”该实验室的成立将有助于Microinnova拓展其在欧洲制药、精细化工和特种化工行业的客户资源。Dirk Kirschneck 博士  Microinnova战略总监“我们作为一家工程系统集成商，旨在不断提升在强放热、快反应、或高腐蚀反应体系工艺开发优化和工业化上马的能力。基于两家公司自2007年以来的强有力合作，我们作为康宁反应器应用认证实验室之一，非常期待与康宁共同开发更多未来项目。”“我们正在欧洲积极尝试学术届、企业界的连续流技术人才教育” Alessandra总监说“ 我们相信康宁全覆盖的产品线，加上与Microinnova类型的公司合作将有助于实现我们的目标。

研究简介科学期刊OPRD在2021年7月16日这一期（第7期，第25卷）刊登了来自大连理工大学的孟庆伟教授课题组利用康宁反应器进行苄基催化氧化的最新连续流工艺研究成果，并将其作为封面文章进行了特别报道。本文将详细介绍本研究成果。[1]苄基的直接氧化已广泛应用于药物和精细化学品的合成，很多市售药物分子结构中含有一个或多个被氧化的苄基位置（图1）。传统工艺上，苄基氧化反应需要引入金属催化剂，如 Co、Ru、Ni、Mn 和 Cu。难以避免的金属杂质残留限制了这些体系在药物中的应用。近几年研究者希望能够通过应用非金属催化剂实现苄基的氧化，分子氧被认为是一种理想的氧化剂。有研究者采用O2作为氧化剂建立了从苄基化合物中获得酮的绿色方法[2-7]。但反应时间长，从几十小时到几天不等，效率相对较低。微通道反应器持液量低、高效传热特性可以降低纯氧气与易燃溶剂相互作用时发生局部过热而失控的风险。特别是康宁微反应器独特的内部结构，允许反应物连续分散并充分混合，从而消除了气液反应中的传质限制。传质和温度会影响反应动力学，温度升高反应时间缩短。图2. 反应体系示意图孟教授课题组的苄基催化氧化连续流工艺，选用非金属催化，停留时间54s，获得了高达90.3%的收率，且催化剂和溶剂均可实现循环利用（分别获得了92.6%和94.5%的回收率），且该方法具有很好的底物普适性，为奥卡西平等药物的合成，提供了易于放大的工艺。 研究过程实验以1,2,3,4-四氢萘（1a）的氧化反应为模型反应。对苯基sp3 C - H键进行选择性氧化生成相应的酮类化合物。N-羟基邻苯二甲酰亚胺 (NHPI) 作为催化剂，亚硝酸叔丁酯 (TBN) 作为自由基引发剂。一、反应条件优化研究者选择O2作为氧化剂对溶剂、反应温度、停留时间和物料比等进行了优化实验。1、研究者对溶剂体系进行了考察（图3）通过实验得出最佳溶剂为MeCN和DMK的混合溶剂，该体系仅在54s内便获得最高的收率75.1%（条目7）。图3. 溶剂系统筛选2、接下来分别对反应温度、物料比和停留时间做了优化实验,实验结果见下图：图4. 在微通道反应器中进行的温度和物料比条件优化实验·       底物1a的转化率与温度的升高呈正相关。然而在高温条件下，副产物2,3-二氢萘-1,4-二酮（3a）的产率增加。·       最佳反应温度为100℃（2a收率80.4%；图4（1））。·       TBN的数量和1a的转换之间存在近似线性关系见图4（2）.选择最佳1.5摩尔当量的TBN来优化反应选择性。·       如图4（3）NHPI增加到0.75摩尔当量后继续增加对反应产率基本没有影响，故选择0.75摩尔当量NHPI。·       此外，在间歇反应中NHPI的用量减少到0.2个当量时，反应收率仍可达到75.3%。同时，NHPI几乎可以完全回收而不被消耗。这些结果证明NHPI在反应中起到了催化剂的作用。·       最佳的液体−气体流速比为1:20（图4条目1−3)。当液体流速（Vl）为1.0ml/min，氧气流速（Vg）为20ml/min，停留时间54s时收率最高。二、放大实验研究者应用康宁高通量微通道G1反应器进行了放大实验研究。实验显示连续运行28小时，产物2a的总收率为79.5%（1H-NMR），1小时可生产0.87g（图5）。图5：规模化连续流动苄基羰基化三、底物扩展实验结果最后，在优化条件下进行了底物扩展研究实验（图6）。由不同苄基化合物制备相应的各种酮，均获得了较高的收率。 图6. 苄基sp3 C的快速氧化−氢键得到相应的酮基 关于反应机理及催化剂的讨论为了进一步了解可能的反应机理，研究者进行了一系列平行反应（图7）。图8. 反应机理反应条件筛选和提出的自由基反应机理均表明NHPI不会在反应中被消耗。研究者在实验后收集NHPI，来验证其是否可用于回收（图10）。经过4个循环后，收率仍高于78%。本实验证实了NHPI作为自由基转运剂的作用，并进一步表明该工艺具有规模化商业回收的潜力，可有效降低成本。结果讨论·       该研究描述了在 MeCN 和 DMK 的混合溶剂中，通过 NHPI 和 TBN 催化苄型 sp3 C-H 键的选择性氧化生成相应的酮。反应时间仅为54s，远低于间歇工艺。·       作为催化剂的NHPI可以回收利用。多次循环的收率变化在1%以内。·       NHPI的回收率也在90%以上。·       作者对连续流工艺进行了放大研究，结果显现，在相同的工艺条件下，该工艺可实现安全连续化生产。·       通过拓展实验，作者从苄基亚甲基中获得了一系列有价值的酮，收率为 41.2%~90.3%。·       利用康宁微反应器进行快速的开发，不但可以对反应机理进行研究，也便于拓展底物，建立化合物库。·       康宁反应器无缝放大的技术优势使该工艺具有很大的商业化潜力，特别是对于氧气氧化这一类在釜式工艺中存在较多困难的反应。Reference：[1] Lei Yun, Jingnan Zhao, Xiaofei Tang, Cunfei Ma, Zongyi Yu, and QingWei Meng*. Selective Oxidation of Benzylic sp3 C–H Bonds using Molecular Oxygen in a Continuous-Flow Microreactor Org.  Process Res. Dev. 2021, 7, 1612–1618.[2] Dobras, G.; Kasperczyk, K.; Jurczyk, S.; Orlinska, B. NHydroxyphthalimide Supported on Silica Coated with Ionic Liquids Containing CoCl2 (SCILLs) as New Catalytic System for SolventFree Ethylbenzene Oxidation. Catalysts 2020, 10, 252−264.[3] Mukherjee, M.; Dey, A. Electron Transfer Control of Reductase versus Monooxygenase: Catalytic C−H Bond Hydroxylation and Alkene Epoxidation by Molecular Oxygen. ACS Cent. Sci. 2019, 5,671−682.[4] Li, J.; Bao, W. H.; Tang, Z. C.; Guo, B. D.; Zhang, S. W.; Liu, H. L.; Huang, S. P.; Zhang, Y.; Rao, Y. J. Cercosporin-bioinspired selective photooxidation reactions under mild conditions. Green Chem. 2019, 21, 6073−6081.[5] Hwang, K. C.; Sagadevan, A.; Kundu, P. The sustainable room temperature conversion of p-xylene to terephthalic acid using ozone and UV irradiation. Green Chem. 2019, 21, 6082−6088.[6] Liu, K. J.; Duan, Z. H.; Zeng, X. L.; Sun, M.; Tang, Z. L.; Jiang,S.; Cao, Z.; He, W. M. Clean Oxidation of (Hetero)benzylic Csp3−H Bonds with Molecular Oxygen. ACS Sustainable Chem. Eng. 2019, 7,10293−10298.[7] Li, S. L.; Zhu, B.; Lee, R.; Qiao, B. K.; Jiang, Z. Y. Visible lightinduced selective aerobic oxidative transposition of vinyl halides using a tetrahalogenoferrate(iii) complex catalyst. Org. Chem. Front. 2018, 5, 380−385.

康宁连续流技术在氟化反应及含氟化学品合成中的应用线上分享会邀请函尊敬的客户您好：我们诚挚邀请您参加8月24日晚19:00-19:40举行的康宁连续流技术在氟化反应及含氟化学品合成中的应用线上分享会。含氟化学品的合成一般有直接氟化法和间接氟化（如氟交换）。使用氟气直接氟化属于强放热反应，放出大量的热可使反应物分子结构遭到破坏，在传统间歇釜中容易发生失控。连续流技术，由于微反应器具有超强换热效率，可以从源头提高本质安全水平，实现稳定连续化生产。 现阶段连续氟化反应、含氟化学品连续合成研究与工业化应用，已成为业内普遍关注的热点。 为了帮助行业客户及朋友能够深入了解连续流技术在含氟化学品研发和生产的整个流程的应用，特别推出此次分享会。8月24日晚7点伍博士与您相约线上!我们用心准备内容，本次分享会伍博士将和您讲解以下内容：连续流氟化工工艺研究进展使用连续流技术进行绿色氟化工艺开发的难点和解决方案光催化连续流氟化工艺应用含氟化学品工业化生产案例分享会议时间：8月24日晚上19:00-19:40报名方式：1.关注微信公众号“康宁反应器技术”    2.打开8月14日发布的文章《叮咚，请查收康AFR在七夕发给您的“氟”利邀约或通过本商铺联系方式咨询

随着微反应器技术，尤其是康宁反应器技术在工业化领域的广泛应用，越来越多的研发人员,尤其是工艺研究员 (英文称Process Chemist）开始使用这项技术进行工艺研究。一向以链接学术界和产业界研究著称的美国ACS数据库旗下的杂志OPRD (The journal Organic Process Research & Development）在2021年7月16日这一期（第7期，第25卷）杂志上刊登了6篇有关连续制造或者使用连续流微通道反应器技术进行工艺开发的文章。其中两篇应用康宁AFR技术的论文被作为封面文章进行了特别报道。康宁反应器那集流体力学和美学于一体的“心”形通道结构，荣登封面，相信会给读者留下深刻的印象。封面故事两篇封面论文中的一篇文章来自大连理工大学的孟庆伟老师课题组，该课题组利用康宁反应器进行苄基的催化氧化，使用非金属催化剂，停留时间53s，获得了高达90.3%的收率，催化剂和溶剂均可实现循环利用（分别获得了92.6%和94.5%的回收率），且该方法具有很好的底物普适性，为奥卡西平等药物的合成，提供了易于放大的工艺。详细中文介绍即将与您见面，敬请期待！另外一篇封面文章来自康宁欧洲技术中心的Philippe M. C. Roth博士等人的研究成果，文章报道了康宁公司成功开发的先进的集成式臭氧连续进料系统，且与康宁反应器结合，成功将该臭氧连续进料系统应用于β-蒎烯连续臭氧氧化反应，连续合成医药中间体诺蒎酮。臭氧氧化是一类清洁高效的反应，是有机合成化学家在实验室经常使用的一种方法，然而放大生产的安全性和放大效应，一直是困扰产业界的难题。该连续进料系统和连续流工艺，无疑为该类反应的工业化应用，提供的本质安全和无缝放大的保障。

连续制造的高效、质量稳定、灵活、自动化程度高、安全、能耗低等优势使其成为制药行业生产技术发展的趋势。7月27日人用药品注册技术要求国际协调会议（简称ICH）官网发布消息ICH Q13《原料药与制剂的连续制造》到达第二阶段即对公众发布及征询意见阶段。ICH Q13指南的发布对于制药行业来具有重要的意义，是继美国FDA 2019 年 2 月发布的《连续制造的质量考量》指南草案后适应性更广泛的指导性文件，必将加速连续制造工艺的规范性管理。指南以及其中涉及原则适用范围非常广泛：·       化学物质和治疗蛋白质的原料药和药品的连续制造（CM）·       新产品（如新药、仿制药、生物仿制药）的CM·       现有产品批量生产到CM的转换·       原则也适用于其他生物/生物技术 指南主要分为两大部分第一部分为指南正文，是关于药物成分和药品连续制造的科学方法和监管的基本考虑。包括:·       CM的概念（重申了CM的定义、模式以及CM中批次的定义）·       科学方式的工艺过程控制策略、生产规模变化以及连续工艺验证法规方面的考虑·       法规监管方面考量及关注（工艺描述、批次说明、工艺模型、药物成分和药品的稳定性、从批生产工艺转化为连续生产工艺、工艺验证、制药质量体系、生命周期管理、在通用技术文件(CTD)中提交连续制造的特定信息）第二部分是附录，包括四种不同场景(化学原料药、制剂药、治疗用蛋白质药物成分以及综合原料药和制剂药)的举例说明和对干扰管理的期望。下面将主要提炼指南中与批生产不同的点以及CTD中如何提交关于CM工艺的特定信息关于CM的批次概念。参考Q7的规定和原则，CM生产的批次大小可根据以下之一定义：·       输出产物的数量·       输入物料的数量·       规定质量流量下的运行时间同时指南也提到如果基于CM的原理和特点进行科学论证，也可以考虑采用其他方法来定义批次。批次大小也可以定义为一个范围。例如，可以通过定义最小和最大运行时间来建立批次大小范围。 按照指南要求CTD中应说明：·       确定批次大小的方法和建议的工业化生产批次大小或范围·       如果提出了范围，则应证明其合理性，并应说明实现范围的方法 可在药物质量管理体系（PQS）内管理拟定批量范围内的批量变化。对超出批准范围的生产产量的任何批准后变更，应提供数据支持,并进行适当管理（即事先批准或通知）应定义合适的定量指标，以建立批次间的一致性和系统稳健性。例如，当批次大小由收集物料的数量定义时，应考虑相对于每个批次收集物料的转移物料数量给定批次的实际预期尺寸应在生产开始前确定，并应根据PQS进行管理关于CM的工艺验证：区域法规和指南中规定的CM工艺验证要求与批生产工艺相似。除了使用固定数量验证批次的传统工艺验证方法外，还可以使用连续工艺验证方法。使用连续工艺验证方案时：·       应基于对产品和工艺的理解、系统设计和总体控制策略证明使用连续过程验证方法合理性·       应持续监控整体系统性能和物料质量，以便收集实时数据证明在运行期间体系保持在受控状态。档案应包含支持连续工艺验证以及提交的控制策略充分性的理由·       当使用连续工艺验证方法支持核心产品发布时，申请人应有信心确定该验证活动能够支持商业化生产指南规定CTD中需要提供的特定信息ICH 专家工作组计划2022 年 11月讨论公众反馈建议并签署文件 , 将指南推进到第 3 阶段采纳实施阶段。图片来源ICH官网中国国内还没有连续制造的法规。但是随着国际相关法规的不断完善以及国内连续制造的不断发展相信中国的立法已经不远了。ICH Q13的发布对于制药企业既是机遇也是挑战，提升自身实力和提高生产、质量管理标准是企业与国际接轨赢得发展的必然之路。说明：本文种有关ICH Q13指南的内容说明均为原文翻译，其中部分专业词汇参考公众号“识林”的翻译，如有任何异议欢迎随时联系。编者语：ICH Q13的发布表明制药CM的过程正在加速!康宁反应器技术致力于推广连续流技术的应用，推进连续化制造进程。近二十年来我们积累了丰富的工艺开发经验，拥有专业的连续流知识储备，近百套多样化的工业化客户项目经验和专业的工艺开发和工程应用团队！康宁反应器技术已经为制药CM时代的到来做好了充分的准备!我们呼吁@制药人行动起来，加入CM的行列！康宁愿携手制药同仁在连续制造的道路上不断探索，助力制药企业提高连续生产工艺开发以及工艺转移的效率，最终获得更快发展与更高效益！·       康宁生产和销售系列微通道反应器；·       为客户提供研发平台整体方案，协助客户进行工艺筛选和工艺开发；·       提供连续流微反应技术培训及售后服务；·       为客户进行研发工艺论证，提供工业化可行性方案；·       为客户定制工业化整体方案并加以实施；·       为教育系统提供教学设备教师培训，提供合作交流机会；·       为园区化工企业提供连续流技术培训；协助园区进行本质安全教育；康宁与世界最领先科技持续公司密切合作，打造化工、医药企业的研发和生产的前瞻性可持续创新技术。康宁反应器技术有着10年的工业化业绩，积累了大量工艺开发及工程放大经验，可有效地帮助客户实现这一革命性创新带来的价值。用心做反应既是康宁微通道反应器通道设计的写照，更是康宁反应器团队多年来坚守的职业操守。

卓越性能/兼具高灵敏度与稳定性·       1H频率：90MHz·       最高灵敏度： 240:1（1%EtBz）·       高分辨率及信噪比：（50%）/（0.55%）·       多核探头: 1H, 19F, 13C, 31P, 7Li, 11B, 29Si, 129Xe, 2D, 15N·       多种方法：COSY, HSQC-ME, HMBC, NOAH和NUS·       无需制冷剂、氘代溶剂·       操作简单·       稳定性高·       对实验室环境要求低，可放于普通实验室实验台上使用·       小巧轻便，尺寸66 x 45 x 43厘米·       Spinsolve 软件系统操简易，无需冗长的参数列表·       SpinsolveTM 90 同时还可以配套梯度线圈和自动进样器使用，更加便捷且适用于更多实验。案例/快速、先进的多核结构确认方法案例1、结合NUS 仅2分钟实现测量250m mol/L赤霉素的HSQC-ME案例2、测量250m mol/L的马钱子碱SpinsolveTM43、60、80和90是一系列创新型台式核磁共振波谱仪，波谱仪设计精巧、体积小、安装方便、维护成本低，并拥有出色的软件系统。Spinsolve全系列产品为流动化学实验提供快速便捷的分析方法。做为Magritek连续流领域的战略合作伙伴，康宁反应器技术负责这一系例产品在中国连续流领域的技术支持与销售。康宁“微反应+微分离+在线检测” 连续流化学反应快速筛选平台SpinsolveTM NMR波谱仪非常适用于化学教学、化学合成反应在线监测、产物快速分析及产品质量控制。与康宁反应器配套使用，可对工艺条件进行快速筛选，在短时间内建立强大的化合物库。为流动化学实验提供经济、紧凑和快速的分析方法，节省时间、空间和投资成本。康宁始终专注于微反应技术的创新，与世界一流创新团队紧密合作成功打造 “微反应+微分离+在线检测” 连续流化学反应快速筛选平台。该平台帮助企业大大缩短研发和工艺放大的时间，快速应对市场变化，在激烈的市场竞争中保持优势。

重氮乙酸乙酯是重要的合成片段，在有机合成中具有非常重要的作用，主要应用在C－H键的插入反应和不饱和键上的环化反应。 重氮乙酸乙酯在路易斯酸催化剂的存在下，与醛发生的C－H键插入反应具有十分重要的应用价值，因为产物 β－酮酸乙酯是多种原料药的中间体。 重氮乙酸乙酯试剂在加热情况下会引起分解和爆炸，还会自动分解出有毒物质，储存和运输都需要特别注意。 目前重氮乙酸乙酯的生产主要采用间歇釜式滴加工艺，即向釜内反应体系滴入亚硝酸钠水溶液，由于该滴加过程伴随着剧烈的热量释放，若不能及时有效地移走这些热量，将会造成局部飙温，导致产物分解，严重时甚至引起安全事故。 与传统釜式反应器相比，微通道反应器·      面积/体积比提高了上千倍，反应传热快速且稳定，避免局部温度过高造成爆炸。·      此外，由于采用连续化操作方式，生成的产物能够及时移出反应器进行冷却处理，从而最大限度地避免产物分解。 本文将向读者介绍今年6月份常州大学张跃教授研究团队发表在《现代化工》上的“重氮乙酸乙酯的连续合成工艺研究”研究成果。 该研究以甘氨酸乙酯盐酸盐和亚硝酸钠、硫酸为原料，合成重氮乙酸乙酯，采用微通道连续流反应器系统研究重氮乙酸乙酯的连续合成工艺。该工艺提高了产品收率并具有系统结构简单、操作简便、安全性高、易于自动化控制等优点。 研究介绍 一、微通道反应器模块结构通道反应系统由一系列特定的模块以及连接件组成，通过微通道模块、连接配件、物料输送装置的组合，形成适用于本反应的反应器系统。二、实验步骤1.   在室温下，将甘氨酸乙酯盐酸盐溶于定量的水记为原料1。2.   按照物料配比将亚硝酸钠溶于水记为原料2。3.   再按照物料配比将浓硫酸配制成5% 硫酸记为原料3。4.   在进行实验前将原料1和原料3混合在一起记为混合原料，待换热器系统温度稳定后，混合原料与原料2分别通过质量计量泵进入预冷模片，在2股物料分别充分预冷后，进入反应区中进行重氮化反应。5.   产物从出口连续出料，系统运行稳定后取样进行分析检测。反应装置及流程如图2所示。三、反应条件研究 研究者对重氮乙酸乙酯的微通道连续合成工艺多个影响因素进行了考察，探究亚硝酸钠用量、反应温度、酸用量和停留时间对反应的影响，研究过程分别如下图。最终研究者获得了该合成工艺的最佳条件：取用 n(甘氨酸乙酯盐酸盐):n(亚硝酸钠):n(5%硫酸) = 1 : 1.1 : 2，反应停留时间120 s，反应体系温度为10℃，此时收率可达92.8%。结果讨论与小结 ·      研究者成功应用微通道反应器进行重氮乙酸乙酯的合成，大大缩短了反应时间，扩大工艺条件选择区间，实现对重氮化反应的有效控制，增加了安全系数，提高了反应效率并得到较高的收率·      从乙酸乙酯的重氮化反应工艺研究过程来看，连续流技术充分发挥了其技术优势·      连续流微反应器持液量小、高效的传热传质特点，保证了反应快速平稳的进行及反应安全性·      康宁反应器无缝放大的优势为后续工业化应用提供了研究基础·      该工艺可以实现重氮乙酸乙酯的连续化生产，为在其它反应中该产物现制现用提供了可能性，降低了储存和运输的安全风险 参考文献[1]岳家委,辜顺林,刘建武,朱佳慧,李孟金,张跃,严生虎.重氮乙酸乙酯的连续合成工艺研究[J].现代化工,2021,41(06):205-208.

今年上半年随着印度疫情的加重。世界原料市场上有关原料药供应格局变化的讨论成为热点！印度要失去“世界药厂”的称号了吗？疫情之下，印度制药企业实际情况怎样？处在疫情中的印度制药行业正在发生着什么？如此严峻的形势下他们又是怎样应对的？6月30日印度pharmabiz.com 网站刊登了一篇由Nandita Vijay采访康宁印度公司总经理Sudhir Pillai的文章：《印度制药公司正在考虑将连续流技术作为替代釜式工艺的经济有效解决方案》，文章一经刊发，便引起印度业界的广泛关注，成为热点。以下为该文章的编译内容，希望可以助大家窥斑见豹。连续流技术是一种新兴的技术，相较于传统釜式生产工艺具有显著的优势：在空间、成本和时间上都有显著的节省，同时也提高了纯度和产量，是一种本质上更安全的技术，因此在印度制药行业受到了广泛的关注。在印度许多化工和制药公司正转向连续制造技术，以补充甚至取代其釜式生产工艺。前30名的API制造商中，大多数都部署或测试了康宁微通道反应器。“化学工程师早就认识到连续流技术是一种高效、经济的釜式工艺升级方案。”康宁印度公司董事总经理Sudhir Pillai表示。他补充说，通过提供更高的生产效率，以及在非常有限的时间内从实验室无缝扩展到工业化生产的能力，康宁反应器技术（AFR）成为全球受信任和受欢迎的解决方案。印度市场不容忽视。AFR具有为医药化学品、基础化学品、精细化学品和特种化学品提供数百公斤/小时的连续工艺生产能力。Pillai先生告诉Nandita Phartmabiz，到目前为止，康宁已经在亚洲、欧洲和美国的60多个工业生产基地安装了工业化的反应器设备，包括四个年生产能力为10000-20000吨的大规模生产项目。·       印度加大连续流技术投入作为“世界药厂”，随着投资的增加，印度显示出较大潜力，并继续显著增长，推动了康宁AFR在美国市场以外的业务增长。近期，我们正与印度理工学院德里分校积极密切合作创建一个技术中心，该技术中心将对行业参与者进行教育培训，并推广康宁反应器应用经验。Pillai说：“我们将继续投资并引进有意义的产品和技术，推动制药工业向前发展。”康宁致力于推动连续流技术的应用与发展。印度制药公司拥有美国以外最大数量的符合FDA标准的工厂。此外还有2000多家WHO-GMP和253家欧洲药品质量管理局（EDQM）批准的工厂。康宁AFR技术是化学工业中的一项颠覆性创新，已在商业规模的多个应用中实施。Pillai先生说，AFR具有显著的经济和社会效益，是未来智能制造的关键技术。 ·       连续流技术应用正在加速康宁正在努力改变市场应用连续流技术速度比较慢的现状。Pillai先生进一步表示，康宁在微通道反应器技术方面拥有约20年的研究和应用经验，已成功交付多个年产能超过1万吨的工业化生产项目，这向业界发出了强烈的信号：如我们在过去三年所见，连续流技术的应用正在加速。从上述文章内容我们可以明确的是：在疫情影响逐渐变缓，企业开始复工的情况下，印度企业正在积极应对疫情的影响，并没有真正的“停摆”。印度政府和企业依然在大力投入资金和技术发展本国制药业。印度原料药市场概况当下印度原料药供给占全球的12%，出口以特色原料药为主，在产业链中占据中游的位置。在生产管理规范化水平上，截止2020年美国FDA申请海外认证的企业数量约占全球总数50%。在制药技术水平方面，印度制药在仿制药中有创新，敢于应用新的技术，并且药品研发以企业为主体，研发到生产的效率相对较高。（数据来源于中国原料药工业协会）印度原料药发展对其他国家原料市场的借鉴意义印度制药企业能够在疫情非常严重的情况下依然在发展，总结原因如下·       政府政策引导，PLI计划依然有效，鼓励原料药和医药中间体的生产。·       加大创新研发力度，产品往高附加值的API品类发展，产业往上游延伸，降低对原料供应的依赖。·       嵌入全球药品产业链，积极参与或部署国际制药法规对制药研发和生产的相关认证申请，满足跨国企业的产品要求。·       通过技术提升、工艺改造和规模化生产提高成本优势，节省研发、生产和运营成本。在印度，以康宁反应器技术为代表的流动化学之所以获得广泛应用与关注，是因为它具有显著的优势：·       康宁反应器技术无缝放大的技术优势可以提高研发效率使企业越过中试直接放大到生产，加快产品升级。·       康宁反应器持液量低、高效传质、传热，结合在线分析技术提高反应物反应效率和产物质量，有利于开发出最佳工艺产生新的知识产权，在行业中掌握主动权。而且应用溶剂大大减少，对环境友好。·       康宁反应器符合全球认证的生产质量标准及认可，满足合规性：欧盟TÜV PED认证；中国特种设备制造SELO认证；美国ASME认证；韩国KGS压力容器认证；欧盟 ATEX防爆证书 (LF, G1, G2, G3, G4)，FDA合规证书；cGMP支持材料；ISO 14001，ISO9001等。·       微反应技术大幅度减少了占地面积和基础设施需求，整个过程自动化程度高，可实现无人化管理，运行费用和人力成本降低。编者语：实际上自新冠疫情爆发以来各国政府都在出台政策发展本土的制药尤其是原料药生产。中国原料药企业更应该取长补短，选择先进工艺技术，不断提高产品质量和技术壁垒以应对行业挑战。康宁反应器技术愿意携手广大原料药生产企业抓住此次机遇，提高产业技术水平快速完成产业升级，获得发展！

双-（4-N,N-二甲基氨基苯基）甲烷(bis-(4-N,N-dimethylaminophenyl) methane，简称MBDA)，是合成重要精细化工产品米氏酮的前体化合物，也是合成碱性荧光黄GR与热敏、压敏染料结晶紫内酯(crystal violet lactone，简称CVL)的重要中间体。近年来，双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷在制备高纯金属有机化合物和 N-异硫氰酸酯的催化合成中也有广泛应用[2-4]。本文将介绍江西师范大学国家单糖化学合成工程技术研究中心廖维林教授团队的连续流技术研究成果：以 N，N-二甲基苯胺和甲醛为原料，对氨基苯磺酸为催化剂在康宁微反应器中连续合成MBDA[1]。研究结果表明与传统间歇釜式合成工艺相比，连续流工艺实现了该合成反应的连续稳定进行，大大缩短了反应时间，适合工业化生产。MBDA的合成方法主要有二苯甲烷二胺甲基化法[5]和N，N-二甲基苯胺与甲醛缩合法[6]。迄今为止，后者是工业生产双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷的常用路线。该路线是在酸性催化剂的催化下完成的，主要的酸性催化剂有硫酸、盐酸、对氨基苯磺酸、酸性树脂、甲酸等。但是N，N-二甲基苯胺与甲醛缩合法传统釜式工艺需要较长的反应时间，且工业生产目前还是批次操作，产品质量和收率稳定性受到影响。而康宁微通道反应器高效传质和传热且无放大效应可以直接将实验室工艺放大到和工业化生产。所以该研究尝试将釜式工艺转为连续流工艺！ MBDA的合成研究过程一、传统的间歇釜式合成实验为了对连续流反应工艺的反应条件和产物进行对比，研究者首先在实验室条件下参照文献[2]最佳反应条件(反应温度75℃，反应时间6h，N,N-二甲基苯胺、甲醛和对氨基苯磺酸的摩尔比为2:1.5:0.1) 进行了釜式反应实验。结果反应产物收率为 95.13% ，HPLC 纯度为 97.4% 。二、连续合成实验研究研究者选用康宁G1玻璃微通道反应器进行连续合成，经过G1反应后出来的物料直接流入冰水经过静置、过滤、醇重结晶，真空干燥后得到白色片状晶体，计算收率，测定其HPLC 纯度。研究者分别对停留时间、反应温度、物料比和催化剂用量进行了反应条件的优化：根据优化实验得到的最佳工艺参数:反应温度为120 ℃ ，N，N-二甲基苯胺进料速度为 30.67 mL·min-1 ，37% 甲醛进料速度为 10.9 mL·min-1，保持停留时间为 90 s，n( 甲醛) : n( N，N-二甲基苯胺) =0.6: 1.0，催化剂的用量 3%（相对于甲醛的摩尔比例） 。反应器连续运行 30 min，后处理，得到 877.8g 白色片状双-( 4- N，N-二甲基氨基苯基) 甲烷晶体，反应收率为95.2% ，产物 HPLC纯度为 98.2% 。三、结果讨论·       MBDA的合成反应从间歇式转化为更高效、安全的连续过程是可行的；·       康宁反应器高效传质、传热特性有助于部分慢反应提高反应速度实现快速合成，应用到工业化生产可以提高生产效率和效益；·       康宁反应器无缝放大技术优势使该反应工艺可以快速放大到工业化生产。 参考文献[1]芮培欣，廖维林，郭晓红等．一种微通道反应器中连续制备双-(4-N，N-二甲基氨基苯基)甲烷的方法 [J]. 江西师范大学学报(自然科学版)，2020，44 ( 2) : 175- 177．[2]王帅，钟宏，唐联兴等．双-( 4-N，N-二甲基氨基苯基)甲烷的合成[J]tt精细化工中间体，2004，34 ( 4 ) : 26- 27．[3]Sharmistha Dutta Choudhury, Samita Basu. Caging of phenazine by 4, 4'-bis(dimethylamino) diphenylmethane: a comparative study with phenazine-N, N-dimethylaniline Chemical PhysicsLetters, 2004, 383(5/6):33- 536.[4]安华． 我国MO源发展状况 [J]. 低温与特气，1999(4):1-6．[5]邱泽刚，王军威，亢茂青等． 4，4'-二苯甲烷二胺与碳酸二甲酯甲基化反应合成4，4'-双( 二甲氨基) 二苯甲烷 ［J］． 精细化工，2008，25( 8) : 821-824．[6]苏广武，李梅香，罗先金． 高纯度 4，4'-N，N'-二甲氨基二苯甲烷的合成 [J]. 染料工业，2000，37( 5) : 19-20．

“四面荷花三面柳，一城山色半城湖”，今日在美丽的泉城济南，高新区新泺大街颖秀路1666号齐盛广场2号楼1510室内欢声笑语，多方宾客共聚一堂庆祝康宁反应器技术有限公司济南办事处（以下简称济南办事处）正式成立！京博控股集团高级副总裁蔡颖辉，河北建新化工股份有限公司常务副总经理朱秀全以及山东师范大学化学化工与材料科学院，山东省化工研究院，烟台远东精细化工有限公司、齐鲁制药、北京海菲尔格与济南龙行翱翔等客户及合作伙伴代表作为嘉宾到场祝贺济南办事处成立。康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理、中国化学品安全协会常务理事姜毅博士主持成立仪式并做主要发言。姜博士向与会嘉宾介绍了康宁公司及康宁反应器技术进入中国的发展历程和显著成绩。并重点提到了康宁本质安全的反应器技术在山东地区的应用与发展。山东区域的客户一直勇于创新，敢于拥抱新技术，在康宁尝试工业化道路的开始便协力同行！康宁的多套G4、G5万吨级工业化装置已经稳定运行多年。现在，在化工、制药与新材料行业加快产业整合向绿色高质方向发展的大环境下，本质安全、绿色低碳的微通道反应器技术工业化的进程在不断加快，客户急需要更加全面的技术与服务支持，济南办事处正是应这一需求而成立的。京博控股集团高级副总裁蔡颖辉作为揭牌嘉宾与康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理姜毅博士共同为康宁反应器技术有限公司济南办事处揭牌！济南办事处的成立也是康宁反应器技术全国战略布局的至关重要的一步。它的成立将 更全面地支持区域客户进行工业装置长期验证协助客户进行微通道反应器技术工艺快速开发利用全球经验优化和提高工程服务质量与效率集合新成立的康宁连续流技术培训中心以及科研高校合作伙伴的力量为区域客户培养和输送连续流技术专业人才助力客户实现安全、高质、绿色创新与发展。姜博士还展望了康宁反应器技术在山东的发展前景。他提到绿色微化工为国家“双碳”目标提供了有效技术路径。山东作为化工和能源使用大省，在实现这个双碳目标的过程中承担重要的责任和使命，高效利用能源，技术创新与发展势不可挡。康宁反应器技术将携手山东区域的合作伙伴与客户在共同承担这一历史使命的同时让客户获得发展，让广大人民享受绿色化工技术带来的安全、绿色的产品与服务。最后姜博士表达了对当地政府、客户、高校研究所以及合作伙伴的诚挚谢意！从左到右依次为康宁反应器技术有限公司马俊海（区域商务总监）、王金远（区域技术经理）、姜毅（总裁兼总经理）、常宝磊（技术销售经理）、贾柏峰（商务副总裁） 康宁反应器技术有限公司商务副总裁贾柏峰先生表示：“为了更好的服务当地客户，济南办事处除了配备有康宁主要产品系列的样机进行展示，还会着力加强当地技术服务团队建设。办事处将依托康宁领先连续流技术和市场支持，加强与当地客户的联系，及时响应当地客户对于工艺开发和工业化技术服务需求，高效服务，使当地客户快速获得创新技术带来的应用成果!” 同时贾总携北方区区域商务总监马俊海、济南办事处技术销售经理常宝磊和区域技术经理王金远等诚挚邀请和欢迎当地客户只要有涉及到连续流技术应用、工艺开发、放大的任何问题，来办事处与我们一对一地面谈交流。

6月17日，第一届国际连续流技术教育峰会在常州圆满落幕。会上，国内外专家以线上和线下方式，对连续流技术的国际新趋势以及在人才教育与高校科研的应用新进展等展开研讨。中国化工报记者陈鸿应对康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理姜毅博士就 “汇聚全球发展新思路，畅想化工教育新未来” 这一主题进行了专访。本次专访陈鸿应主要与姜博士探讨了3个问题：记者:这次康宁举办的国际连续流技术教育峰会非常成功，可谓专家云集。请问，他们如何看待连续流技术教育及未来发展?姜毅:化学是我们生活的中心，新药合成、农作物保护、食品安全、新材料开发等都离不开化学。传统的研究和化工生产方式已不适应现代化的需求。未来，大数据、机器学习、人工智能等将成为新的创新模式。这需要我们改变现有的教育模式，运用安全可持续的新技术来创新和发展。而连续流技术经过20余年的发展，已经成为一项化学化工行业的颠覆性创新技术，它能够实现本质安全、低碳可持续、高效高质的研发和生产。对于通过连续流化学实现更本质安全和可持续的化学品生产，相关教育至关重要。由于连续流化学本身固有的多学科性，需要化学、化学工程、信息技术和自动化的融合。学生通过连续流技术的学习，可以超越旧的实验技术和传统工厂的体验。包括麻省理工、列日大学及印度理工在内的多所大学，通过近几年的本科和研究生教学实践，都通过康宁反应器培养连续流人才。作为现代化学化工教育的一个重要组成部分，在进行连续流化学原理教学的同时，康宁反应器平台让学生们通过实验，以一种全新的方式亲身体验和认识化学和化学工程的高度融合。康宁反应器平台作为有效的教学工具，其固有的紧凑和集成设计加上数字化非常符合新生代学生的期望和生活习惯。尤其是疫情之后远程教育的需求激增，康宁反应器操作界面和反应现象可视化都非常适合远程教育。记者：康宁微通道连续流技术已成为了行业的标杆，您为什么要把产业延伸到教育培训行业?康宁在这方面具有哪些优势?姜毅：绿色、节能、可持续发展是很好的机遇。目前，中国的产品结构“中低端过剩、高端缺乏”，严重制约国内高端制造业发展。这些都需要颠覆性的设备创新、相应的工艺和过程控制的创新。康宁反应器技术经过近二十年不断创新，在化学化工研究和工业化生产领域都充分显示了这项新技术带来的巨大优势。创新和连续流生产需要人才，连续流技术是未来化工重要的发展方向，人才教育和培训已迫在眉睫。为了让更多的学生和家长愿意选择化学、化工专业，让新生代由衷地热爱化学，除了社会普及化学教育、并对青年作出正确引导，还迫切需要引进新的技术、新的设备来满足未来化工人才的实际需求和适应新生代的学习习惯。康宁公司是一家创新型公司，在计算模拟、大数据及机器学习等领域都积累了大量的经验。同时，康宁拥有与全球多所高校多年的合作经验。我们有责任也有能力做好这项新技术的教育和培训。 记者：推进连续流教育和培训以及连续流技术的发展，康宁公司有哪些新举措?姜毅：从6月17日开始，康宁连续流技术培训中心全线对外开放。我们聘请了国内外资深连续流专家成立了阵容强大的技术委员会和讲师团。此次国际峰会多位专家的发言都表明化工人才教育的变革时代已经到来。康宁将加强与政府、高校、企业和培训机构的进一步合作，推进产学研用创新融合，加速连续流应用技术普及和人才培养。康宁将利用配置齐全的连续流技术演示室、研发实验室和康宁星云™ 教学平台实验室，以及3D“沉浸式”虚拟现实工厂，帮助学生学习和掌握连续流技术最新成果。康宁反应器技术将从以下几个方面重点推进：一是康宁自身的不断创新，我们将着力研发更大年通量的反应器系统、不断推进连续流技术应用到更广泛的研究和生产领域，结合国家碳达峰、碳中和战略，研究从二氧化碳源头的综合利用，助力中国减碳和零碳大计;二是加强与政府和行业协会的合作，推动危险化学品的生产标准，实现危化品的安全可持续生产;三是加强与企业合作，提供性价比有竞争力的整体解决方案，提升企业的竞争力;四是康宁将进一步发展渠道和认证实验室，让客户在第一时间了解和掌握连续流技术，并把这项新技术应用到企业的科研和生产中去;五是整合世界先进的上下游技术，打造全连续工业化生产的新模式，早日实现自动化、智能化的新格局;六是与世界顶级研究机构合作，发展AI智能化方向，为未来储备新技术;七是定期进行国际化技术交流，让中国研究和制造与国际同步。康宁反应器技术将进一步扩大与广大高校、科研、教育老师以及企业客户的合作，相信经过多方共同努力连续流人才辈出的时代即将来临。

最新一期的《专用化学品》（《Speciality-Chemicals》）杂志刊登了著名CDMO企业Raybow Pharmaceutical（瑞博制药 九洲药业子公司）高级商务拓展总监Dirk Hütten 分享的应用康宁反应器实现快速研发，快速生产甲基吡唑衍生物的案例。该案例强有力地说明了如何应用康宁反应器快速工艺开发和无缝放大技术优势实现药物的安全、高效、低成本医药研发并实现放大生产的，相信对您一定有所启发！“我们要讲的是关于仅经过1周的实验开发和1周的生产放大就获得1吨产品的故事”—— Dirk Hütten博士实验与生产过程生产甲基吡唑衍生物的化学反应从锂卤交换开始-丁基锂与有机溴化物反应生成相应的有机锂衍生物。然后使用四氢呋喃作为溶剂与碘甲烷进行甲基化反应形成所需的产品。反应中遭遇的问题是瑞博寻求连续流解决方案的原因：副反应：反应受到其他中间产物的限制，例如溴化物可能与吡唑锂中间体或正丁基锂发生副反应；安全性：正丁基锂能与水、氧和四氢呋喃发生剧烈反应。为了避免相关危险，反应过程中需要用到干燥的溶剂和设备，无氧低温反应环境；毒害性：碘甲烷是高致癌物质，需要很好的抑制挥发，避免人为接触；可行性：其他物理参数，如反应物的密度和熔点或沸点，可能进一步限制反应窗口。 一周工艺开发：瑞博在康宁G1进行了实验室工艺评估。并进行了正交实验设计，设定了加热、冷却、混合和停留时间等反应参数，并对放大前可能出现的各种安全问题进行了研究。一周放大生产：关于放大过程的问题以及解决办法，Hütten的描述如下：最初我们认为泵系统会是一个问题，但最终被证明并不是问题，因为流速不是限制因素。由于泵要连续两周24/7运行，碘甲烷的高密度也是另外一个风险。瑞博利用重力使泵工作，从而绕过了这个问题。为了解决潜在的堵塞问题，公司在G1和G4上都安装了自动紧急停机装置。一旦出现堵塞，如有必要，系统将停止进料，慢慢向体系中加入溶剂以冲洗反应。该工艺装置同时另外配置了一个废液收集罐。该连续流工艺的关键是将温度控制在-30°c或以下。这可以防止锂盐沉淀堵塞泵（泵的每次启动和关闭阶段意味着损失20 kg的产品）并保持反应的高选择性。最终，事实证明了该工艺通过康宁反应器完全实现了直接无缝放大。Hütten博士总结道： “瑞博的三个关键标准是安全、效率和时间。我们希望通过控制反应来确保生产安全，不仅通过控制反应参数，还设置安全阀、自动紧急停机装置以及其他方式来控制反应进程保障安全性。效率是连续流反应的关键优势。通过设置正确的参数、进料量、温度和流速，我们可以防止副产物和杂质的积聚，并提供稳定的质量，这对我们来说非常重要。”一吨产品交付：Hütten博士最后强调：“从时间上看，瑞博在一周内完成了实验室的化学工艺开发，并在另一周内直接扩大到康宁G4反应器，产量为10公斤/小时，或1吨/周。如此短的时间达到生产目标，这在釜式工艺中是不可能实现的。 案例讨论与拓展该项工艺可以在如此短的时间内实现工业化生产，离不开瑞博科研及工艺团队对连续流技术以及康宁反应器的深刻理解。瑞博在工艺设计与放大过程中综合考虑了众多影响因素，瑞博3个1的故事为制药行业连续流技术应用的拓展提供了非常有价值的参考！众所周知制药行业对质量、品质的要求非常高，尤其是对于CXO 企业面临全球化竞争、知识产权、环境监管、危化品生产等挑战。企业如何脱颖而出？新理念、新技术的应用必不可少。微通道连续流技术正是时代呼唤而出的一项21世纪颠覆性化学合成技术。康宁在材料领域有着170多年的技术积累，康宁微通道反应器优异的材质和独特的心型通道设计可以：兼具安全与效率。康宁反应器极大提高单位体积反应物料的换热面积，分子扩散距离短，传质快，反应迅速完全，反应体系条件可控，避免副反应发生；连续自动化。可以智能控制生产工艺参数以及处理各种应急措施，实现连续无人操作，保障人身安全；保证质量。康宁反应器可以耐受强酸、强碱的腐蚀，避免药物制造过程中出现金属离子残留，大大降低杂质的含量。同时康宁反应器的心型通道设计保证反应停留时间的一致性，从而保障产品质量稳定性；成本效益。康宁反应器占地面积远远小于釜式反应，节省土地开支。研发到生产的高效进行大量的节省了时间和资金投入成本；高效灵活。康宁反应器平台本身具有普适性，不是针对哪个反应或者哪个药物品种设计的，而是一个多功能平台，可以进行各个分子的快速合成。   

6月17日，常州科教城管委会和康宁反应器技术有限公司将在常州科教城举行: 本质安全连续流智能装备: 产学研用成果全球发布暨康宁连续流技术培训中心开业、全球产业总部入驻庆典！庆典介绍——阵容空前十多年风雨兼程，持续创新，以康宁反应器技术有限公司为代表的新型微反应连续流技术已成为化学品、药品、和新材料行业先进应用技术之一。在国家碳达峰-碳中和战略、行业数字化转型、智能装备应用、本质安全技术提升需求迫切的今天，微反应技术已得到政府和行业的充分认可。康宁反应器技术经过十多年的应用推广已积累了大量的案例和成功经验。藉此康宁连续流技术培训中心开业暨全球产业总部入驻庆典之际，康宁将向全球发布康宁本质安全连续流智能装备产学研用这十多年取得的重大成果。产学研用是推动技术创新的系统工程。康宁在已有微反应器产品的基础上不断学习创新，产品系列已覆盖教育、研发到大规模生产。康宁集合世界先进的配套技术，精心打造反应、分离和在线监测的一体化平台，在多学科中探索新的应用方向。康宁万吨级工业化装置开拓了微反应器应用于化学品大规模生产的先河，具有划时代的重要意义。本次会议到场的除了常州市政府领导和康宁大中华管理层，我们有幸邀请到了中国工程院院士，清华大学金涌教授，中国科学院院士、上海有机所马大为教授，美国科学院和工程院院士、美国麻省理工学院 Klavs F. Jensen教授，美国工程院院士、康宁集团高级副总裁Gary S. Calabrese博士，中国化工教育协会郝长江会长，中国化工报党委书记崔学军社长，常州大学校长蒋军成教授，朗盛化学大中华区创新及技术总监胡东祺博士，奥克集团董事会朱建民主席，华谊集团魏建华副总裁，京博控股集团高级副总裁蔡颖辉博士等专家和行业领袖，可谓大咖云集，阵容空前！届时中国化工报、开美沃文化传媒等媒体将为此次盛况做全程现场实况直播！让现场的嘉宾和线上参与者共同见证这一美好时刻，畅想创新给传统行业带来的无限可能。诚挚邀请您报名参加大会全程直播，与康宁和现场嘉宾云端相聚，共享连续流技术最新成果！关注康宁反应器技术微信公众号6月7日文章，扫描文内二维码即可报名。也可通过本商铺首页联系方式咨询小编。大会主办方：常州市科教城管理委员会、康宁反应器技术有限公司 连续流技术培训中心——社会责任21世纪的竞争是人才的竞争。康宁一直积极践行连续流人才培养，与全球近百所高校建立了多种合作。康宁精心打造的微通道连续流培训中心将于6月17日全线对外开放！康宁聘请了国内外资深连续流专家成立了阵容强大的技术委员会和讲师团将定期为客户、连续流爱好者、高校及企业进行连续流理论和实验的深度培训。康宁连续流技术培训中心的开业，将让年轻人享受学习化学的乐趣，为行业源源不断地提供连续流技术骨干，这是康宁一直以来勇于承担的社会责任。欢迎高校、企业联系康宁，共同为化学化工行业培养21世纪创新人才。也许，您无法亲临现场，但我们的心和您系在一起。让我们在江苏常州或在云上共度这激动人心的时刻，见证连续流人才培养爆发！ 

——专访康宁反应器技术有限公司技术中心主任伍辛军博士【制药网 人物访谈】2021年是“十四五”开局之年，也是全面建设社会主义现代化国家新征程开启之年。在新的起点以及新的发展格局下，制药企业普遍面临高成本、产能扩张的挑战，对于设备需求也发生了明显的改变。那么，与医药研发及生产息息相关的反应器行业企业是如何应对变化的？又是如何帮助药企解决实际难题的呢？对此，制药网专访了康宁反应器技术有限公司技术中心(中国)主任、区域商务总监伍辛军博士。谈变化：康宁公司积极快速响应市场需求 随着市场的发展，制药领域需求也在不断变化，康宁公司是如何快速适应市场发展带来的变化的？为此公司做出了哪些努力？ 伍辛军博士表示，过去几年尤其是2020年疫情以来，整个制药行业发展非常快，其背后是因为行业对药物有更多的呼唤，尤其是药物的生产包括疫苗的生产，能够快速研发或生产这些社会需要的药品变得越来越关键。从2002年到现在，康宁公司在制药领域耕耘已有十几年，随着时间的沉淀，公司在反应器技术领域积累的经验不断增多，在响应市场这方面也具备明显的优势。伍辛军博士回忆道，2020年年初疫情刚爆发的时候，有一家中国客户为了驰援武汉需要利用反应器来合成消毒剂过氧乙酸(PAA)的。康宁的反应器是在法国生产的，面对特殊情况，公司迅速应对，全球团队紧密合作，仅用不到三个礼拜时间就完成了康宁反应器的交付，而这些平常需要花费数周甚至数月才能实现。该项目的交付，展现了康宁技术和服务体系能够助力客户快速响应市场需求。 另外针对制药市场快速发展，例如快速获得药物分子、快速合成、快速生产等方面的需求，康宁公司也推出了多功能制药的平台，快速响应市场。“现在我们国内很多制药企业，还有一些做CDMO的企业，都建有这样一个多功能的CDMO生产平台，可以快速响应客户的需求，以及社会的需求，快速合成这些成品。”伍辛军博士说道。谈突破：康宁近两年来在制药领域取得诸多成果基于170年的发展，康宁公司创造出很多关键技术，其中在中国市场，康宁反应器技术更是以突破性创新快速进入市场。被问及在制药领域的突破，伍辛军博士表示，近两年来，在市场、尤其是广大客户给予公司广大的信任和支持下，康宁在制药领域也取得了很多突破。例如，在浙江医药集团，康宁公司帮助其建立了一个万吨级的医药中间体生产工厂，该工厂于2017年开设，到现在已经连续稳定运行了三年多的时间，截止到今年三月份，已经实现了三万多个小时的连续稳定运行。“对于药品的生产来讲，长时间的稳定运行也是非常有里程碑意义的。”伍辛军博士表示。据介绍，2020年6月18号，康宁公司又宣布推出单台年通量万吨的G5反应器。“在微反应器领域，单台通量可以做到1万吨是一大突破。”伍辛军博士介绍，“这个装置在2019年11月份就已经开设，到今年3月份也达到了1万个小时的连续运行。”要实现智能化就需要先实现连续化。伍辛军博士表示，现在制药企业、精细化工企业都在使用连续流技术，而且应用越来越多。但值得一提的是，当下连续流技术方面的人才仍比较短缺。“企业的用户越来越多，但人才这方面在市场上还是比较缺的，因为学校也没有开连续流技术这门课，所以对于人才这方面也有很多的需求。”据介绍，为快速响应市场需求，康宁公司在2019年开发出Corning Nebula™ Education Kits康宁星云教学平台，这个平台主要帮助学校来进行学生的实训实验，让学生来了解连续流技术并进行操作，帮助企业培养更多连续流方面的人才。“这对于企业在十四五规划做高质量发展方面来说，是非常有意义的，因为我们解决了人才需求问题。”伍辛军博士说。 谈技术：连续流技术帮助药企实现成果转化高效连续化生产已经成为药品生产技术发展的趋势和方向，而连续流技术是实现连续化生产的有效途径。那么，康宁公司是如何利用连续流技术帮助药企实现成果转化的？伍辛军博士提到了两种合作模式。其中通常的做法是，针对有研发实力的制药企业，康宁公司教会企业怎么使用，使其快速地把传统工艺转化成连续化生产的工艺，从而实现产品的连续化；另外一种合作模式则是针对研发实力比较弱的企业，客户告诉公司要做什么东西，由康宁技术团队来帮助其实现连续流的生产工艺的转化，助力企业快速的把技术用在药物的生产过程中。不过，伍辛军博士也指出，连续流技术在制药企业的应用过程中会遇到一些挑战。一方面，因为制药行业不像IT、汽车行业，这些行业发展速度快，新的技术导入相对也比较快，而制药行业对质量、品质的要求非常高，因为药物直接作用于人体，所以相对来说走得会比较慢一点；另一方面，药物品种非常多，比如治疗慢性病的、癌症的、感染的，同时药品的质量要求高，所以对重金属含量、单杂的控制要求非常高，因此品种非常多也是连续流技术在应用过程中遇到的一个非常大的挑战。 那么，康宁公司的连续流技术具有哪些优势？其一，无缝放大。康宁公司在连续流技术领域耕耘了很多年，也非常重视这方面的技术创新。其中在反应器设计这块，康宁公司也充分考虑到药物制造过程中需要解决的问题。如康宁反应器有一个很典型的特点，就是它可以做到无缝放大，从实验室规模到生产规模，可以实现无缝对接。“在实验室开发好了工艺以后，我们可以快速走向工艺化生产。这是通过我们的技术手段来帮助企业实现快速的切换。”伍辛军博士介绍说。其二，快速合成。基于品种非常多，康宁反应器平台本身也有普适性。其平台不是针对哪个反应或者哪个药物品种设计的，而是一个多功能平台，可以进行各个分子的快速合成。其三，降低杂质含量。由于康宁是做材料的公司，在材料领域有着170多年的技术积累，其材料可以耐受很多种物料的腐蚀，包括强酸、强碱的腐蚀，所以可以避免药物制造过程中出现金属离子残留等问题，康宁公司正是通过技术的手段，大大降低杂质的含量，提高药品的质量的。谈挑战：从三个方面帮助药企解决高成本难题 2021年是十四五规划开局之年，但药企普遍面临成本攀升、品种繁多等问题，对此，企业应该怎么应对呢？伍辛军博士指出，制药企业这几年经历带量采购，药物的成本问题越来越突出，尤其是随着药物的发展，人类基因测序已经完成，所以很多药物越来越往多品种方向发展。“我们不可能说建一个很大的工厂只生产一个药物分子，加上量不大，它给企业带来的回报是相对有限的。”针对上述挑战，康宁公司主要做了以下几个方面的工作： 其一，通过技术创新，推出万吨级的生产平台，帮助品种量比较大的企业，降低他们的生产、运营成本。 其二，通过多功能生产平台，生产很多药物分子。在同样一个平台下，可以实现品种之间的快速切换，平摊下来，制药企业的生产成本也会降低。伍辛军博士表示，成本是企业的生命线，康宁便是从这个角度帮助企业进行成本的节约。其三，从实验室规模到生产规模，大大节约制药项目的开发周期。伍辛军博主指出，原来传统的间歇生产模式，从小试到中试再到生产是个非常漫长的过程，尤其是中试过程，本身生产不了很多东西，这个过程中伴随的成本也是非常高的，而康宁可以解决从实验室到生产的放大，帮助企业节约生产的成本。谈前景：康宁公司非常重视中国反应器市场谈及国内反应器市场的前景，伍辛军博士表示：“我们非常看好这个前景，康宁公司也非常重视中国市场，我们在中国的投资已经超过40年，在大陆的投资额超过70亿美金，康宁一直非常重视这个产业。”值得一提的是，反应器产业作为刚起步的产业，市场还不成熟，对此，康宁公司也积极做了很多年的市场培育，高度重视产业的发展。2019年，康宁公司在常州开始计划建立康宁反应器公司全球业务总部，同时把康宁反应器的生产基地、技术中心也建在了常州。另据伍辛军博士透露，在今年6月17号，康宁公司也会建立康宁连续流技术培训中心，“这个培训中心主要帮助企业解决人才的问题。我们不仅会培养企业的人才，还会培养老师，把连续流领域专业人士请过来，给我们的老师做培训，让学校有更多的老师懂这个技术，让更多的学生学习这个技术，这样可以帮助整个行业建立很好的生态链，能够健康地往前发展。” 对于康宁公司而言，今年的第86届API China也是一场非常重要的展会，可以帮助公司进一步拓展市场。伍博士着重介绍了现场带来的以下反应器产品其一，康宁G1连续分离和检测一体化平台。该平台的特点在于能够把连续反应、连续分离、在线检测集成在一起，可以进行药物的研发，快速工艺的开发，同时也可以进行药物公斤级的合成，而且还符合GMP、FDA认证的要求。其二，康宁G4反应器。该平台仍然延续了流动化学核心原理，目前也可以做成一个多功能的生产平台，其特点是占地面积非常小，只需四五十平的建地面积，就可以做两千吨甚至三千吨的年通量的工厂，有了这个平台可以快速合成产品，满足客户的需求，快速给社会提供急需的要求。其三，康宁星云教学平台，该集成化平台于2019年11月推出，此次也亮相于展会上。在康宁展台现场，还有专人对该平台进行演示的实验。据介绍，康宁星云平台是专门针对新时代学生的需求而设计的，“现在很多学生都不愿意学化学化工，我们也在反思这个问题，我们这个平台是针对00后设计的，符合他们使用的习惯，比如我们配备的是10.5寸的大触摸屏，学生在上面点点手指，就可以进行实验操作训练。”伍辛军博士表示，另外，该平台都是集成化的，非常小巧。聚焦本质安全绿色低碳，赋能产学研用创新融合，康宁反应技术中心欢迎制药行业企业咨询交流，一起深入探讨技术，帮助解决社会急需的问题，同时实现制药企业的转型升级，以及制药行业的高质量发展！同时诚挚邀请您关注康宁公司有关6月17日“康宁本质安全智能装备产学研用成果全球发布”大会的新报道！

可烯醇化酮的α-羟胺化反应一、以苯乙酮或苯丙酮的α-羟胺化反应以苯乙酮或苯丙酮为底物，在高效、多功能流动化学工艺平台进行了α-氯亚硝基衍生物原位制备、底物拔氢、α-羟胺化反应、硝酮中间体酸解、产物分析、液液分离、环戊酮骨架循环套用的整个流程（下图）。该连续流工艺平台实验室和放大规模反应单元采用的是康宁 LowFlow Reactor 和G1反应器，康宁反应器无缝放大的技术优势是该反应进一步扩大产能的保障。图7. 苯乙酮或苯丙酮的α-羟胺化反应连续流反应体系底物苯乙酮/苯丙酮与LiHMDS进入反应模组I在0℃、1 min停留时间条件下完成拔氢反应。反应液与发生器II中生成的 1-氯-1-亚硝基环戊烷进入反应模组II在0℃、1 min停留时间条件下发生亲电胺化反应。所得反应液中的硝酮中间体与盐酸进入反应模组III在60℃、1 min停留时间条件下发生酸解，原料转化率分别为70%（苯乙酮）和98%（苯丙酮），产物分离收率分别为62%（苯乙酮）和90%（苯丙酮）。表8. 产物收率随时间和温度变化曲线值得一提的是，在反应釜条件下，如果以一级酮（苯乙酮）为底物，即便将反应温度冷却至-78℃，反应生成的硝酮中间体还是更容易与原料烯醇负离子质子交换，进一步反应后只能得到46%的二胺化杂质。而在连续流工艺条件下，得益于物料的快速混合效果、低返混以及局部化学计量的精准控制，有助于得到目标产物，避免二胺化杂质的产生（下表）。对比典型的间歇釜反应条件（-78℃），在连续流工艺中，亲电胺化反应可以在更温和的反应温度（0℃）中进行，同时避免物料分解并在停留时间1分钟内达到几乎定量的转化。但不建议尝试高于0℃的反应条件以进一步减少停留时间，这可能会导致堵塞或物料的爆炸性分解。反应模块III的出料口集成了Zaiput高效液-液分离器在用来在线自动分离水相和有机相，水相中基本为纯的目标产物的盐酸盐，有机相中主要为环戊酮骨架。对有机相进一步处理以回收环戊酮，可转化为环戊酮肟，分离收率83%。环戊酮骨架的循环利用，使整个工艺更加绿色环保。Zaiput 液-液分离器是康宁在中国独家代理的在线分离仪器。是由MIT孵化出来的新型专利技术，可取代传统萃取技术。 二、扩展实验维持反应器设置不变，尝试了包括苯乙酮在内的22个底物，原料转化率和产物分离收率列于下表：实验结果讨论本通过独特、高效、可放大的连续流平台，可实现从可烯醇化酮和α-氯亚硝基化合物1a以高分离收率制备α-羟胺化酮化合物库。对高附加值的α-羟胺化酮中间体的生产可以实现工业化生产。分别以一级、二级和三级酮类化合物为原料制备了22个α-羟胺化酮化合物，为几种医药中间体 （包括世卫组织必需品和短缺药物）的生产开辟了道路。本项研究充分体现了连续流工艺的主要优点包括：高效的传热、传质系数，在线分析的集成、很少的占地面积等。反应平台保持了紧凑和高度集成的反应器设计（包括辅助设备在内小于2平方米）。连续流工艺条件下毒性和有潜在爆炸风险的化合物的原位制备和消耗使反应对环境的影响大大降低，对绿色合成技术延伸与拓展具有显著的参考意义！Reference：Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336

氮是生物体中含量排名第四的元素，普遍存在于蛋白、多肽和神经传递介质的生物分子中。在含氮有机化合物中，β-氨基醇和α-氨基酮（下图）广泛应用于活性药物成分（API）的分子骨架。构建碳氮键的过程包括常规的亲核胺化和极性转换的亲电胺化。在各类亲电胺化试剂中，亚硝基衍生物主要应用于氮杂Diels-Alder反应和N-亚硝基Aldol缩合反应。而在亚硝基衍生物中，α-氯亚硝衍生物（例如1-氯-1-亚硝基环戊烷 1a 和1-氯-1d-亚硝基环己烷 1b）的使用效率高、碳骨架易于解离并且可以避免繁琐冗长的后处理方案，反应机理如下图所示：间歇釜工艺中1-氯-1-亚硝基环戊烷 1a的大规模批量应用需要-78℃的低温条件，其毒性较高、不稳定且易爆。随着现代化工危化品应用监管日益严格，在间歇釜条件下 ，具有高活性和潜在危险性的化学品的使用也已逐渐受限。而连续流条件下，危化品原位产生、原位消耗的模型有效减轻了处理和储存危化品的安全问题，为高活性中间体的开发与使用提供了可靠的解决方案。接下来小编将分两篇内容为大家介绍最近由著名连续流专家Jean-Christophe M. Monbaliu 带领的团队Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo, Thomas Toupy等人利用康宁多功能微通道反应器G1，取得的最新成果，联合发表在Green Chemistry杂志上。该研究中α-氯亚硝基衍生物独特的反应特性通过开发集成模块化、可放大的连续流工艺并进行各种可烯醇化酮的α-羟胺化反应过程得到充分的展现（下图）。图3.在连续流反应条件下，氯亚硝基衍生物（如1a）与一级、二级和三级烯醇化底物反应。 α-氯亚硝基衍生物的原位制备一、α-氯亚硝基衍生物的原位制备原理与流程流动化学反应条件下物料得到迅速充分的混合反应完全，有助于缓和α-氯亚硝基衍生物的高活性、高毒性对工艺过程带来的影响。α-氯亚硝基衍生物的原位制备过程主要在以下两个串联的发生器中得以实现：图4. （a）发生器I 有机强氧化剂次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）的制备图5.（b）发生器II，肟与发生器I产生的次氯酸叔丁酯反应制备α-氯亚硝基衍生物 二、α-氯亚硝基衍生物的原位制备实验首先在1/16英寸PFA管线中分别以21℃，5 min和10℃，5 min的反应条件制备次氯酸叔丁酯（发生器I）和α-氯亚硝基衍生物（发生器II）。由于1a和1b化学性质不稳定，具有刺激性气味在加热或紫外线照射下分解。实验过程中采取避光措施，最后通过在线IR分光计在5巴负压下实时监测。结果显示成功实现1a和1b的制备。研究者接下来进行了放大实验，将两步反应放大至康宁G1反应器，反应条件分别优化为25℃，36 s和10℃，18 s。在康宁G1反应器中制备α-氯亚硝基衍生物（发生器II），由于玻璃模块的视窗效果，可以很清晰地观察到特征反应现象，随着次氯酸叔丁酯和肟在心形通道中混合反应，反应液立即呈现为α-氯亚硝基衍生物所具有的特征性蓝色（下图）。表6. G1反应器制备α-氯亚硝基衍生物阶段实验结果讨论本实验通过连续流工艺实现了原位制备或生产α-氯亚硝基衍生物。应用康宁反应器可实现放大生产且反应速度提高，康宁反应器高效的传热、传质特点可以实现原位规模化生产，同时原位使用的工艺，有效降低具有毒性和潜在爆炸风险的化合物对环境的不利影响。连续流反应单元与在线分析的集成既可以实时监控反应物变化又可以降低取样操作风险下一篇文章我们将为您继续介绍这项绿色安全工艺后续及扩展研究！敬请期待！Reference：Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336

“在药物合成领域，新的化学合成技术及先进设备的应用，改变了药物研究者设计和构建分子的思路。合成智能化是所有化学、药物研究者的终极梦想。路漫漫其修远兮，本文将介绍几个近阶段出现的新的合成工具以及理念，以期为大家带来新的思路。” 自动化合成平台2020年SRI International 公司 SRI Biosciences 部门的首席战略官 Nathan Collins 等人报道了一种全自动多步合成平台AutoSyn，在几小时内合成从毫克到克级几乎任何类似药物的小分子[1]。该系统由以下四部分组成：可选择的流动化学单元操作模块和试剂输送系统组成的固定配置合成平台在线分析监测、控制和数据采集设备集成软件控制系统，自动化端到端过程操作和监控合成路线测绘工具，标识多步流路径与控制参数，创建一个完整的电子合成工艺研究者应用该系统成功实现自动合成伊马替尼。合成过程分为4个步序：A.输入合成伊马替尼的标准反应路线；B.自动给出每一步的参数，从设备组成中选出合适的反应器以及各试剂的浓度和流速；C.图形界面展示出工艺流程图、设备以及相关的控制参数；D.给出NMR和LC-MS的分析结果 康宁一体化合成平台真正实现智能化药物合成还有很长的路要走。康宁专注于微反应技术的创新，同时与世界一流创新团队紧密合作，打造“微反应+微分离+在线检测”- 连续化学反应快速筛选平台。该工艺平台自动化程度高，反应结果瞬间可知。康宁反应器开放的系统可以与众多PAT设备以及分析软件链接。可对工艺条件进行快速筛选，在短时间内建立强大的化合物库。智能化软件智能化合成离不开基于大数据的人工智能机器学习与药物学、医学和计算化学领域的专业技术的结合与发展。智能化软件的开发与应用也在不断发展：2020年10月Science发布了国格拉斯哥大学Cronin 实验室开发的一个软件，可以将学术论文转化为可执行的程序，即实现了“文献进，产物出（Paper in, product out）”[2]2020年11月默克集团正式宣布将选用某人工智能药物开发软件整合到默克集团药物发现项目中，以实现快速高效的药物设计。[3] 人才储备人才是推动企业乃至整个行业高质量发展的关键。不断加强人才培养，补齐人才短板是推进药物研发与生产实现“智能合成”过程需要解决的重要问题。化学先进技术应用、智能制造装备升级、工业软件使用与维护、工业互联网与云平台技术的人才培养都是智能人才储备的重点 康宁助力智能化合成人才培养连续流技术已经成为智能合成的必备技术手段之一。随着该技术的发展人才短缺的现象也日渐凸显，康宁反应器技术致力于与世界众多院校深入且广泛的合作，开发专门的连续流教学设备康宁星云NebulaTM化学和化工教学平台，并和高校教授一起开发连续流教学课程并取得了显著的效果。综上合成智能化的脚步越来越近，不管是自动化合成平台的建设、软件的开发与应用还是人才的培养和储备都在日新月异地发展着。 康宁反应器技术愿与广大用户和朋友一起迎接合成智能化的到来！ Reference:[1] Nathan Collins, David Stout, Jin-Ping Lim, Jeremiah P. Malerich, Jason White, Peter BawdenMadrid, Mario Latendresse, David Krieger, Judy Szeto, Vi-Anh Vu, Kristina Rucker, Michael Deleo, Yonael Gorfu, Markus Krummenacker, Leslie Hokama, Peter Karp, and Sahana Mallya Org. Process Res. Dev., J. Fully Automated Chemical Synthesis: Toward the Universal SynthesizerDOI: 10.1021/acs.oprd.0c00143 • Publication Date (Web): 23 Jun 2020[2] Mehr, S., Craven, M., Leonov, A., Keenan, G. and Cronin, L., 2020. A universal system for digitization and automatic execution of the chemical synthesis literature. Science. [3] 微信公众号36氪 20-11-17 

4月23日，由康宁反应器技术有限公司主办，会会药咖现场支持的2021连续流微通道技术研讨会-成都站圆满结束。会议现场人气高涨,掌声不断,高潮迭起,真可谓知识与干货齐飞,理念共思维一色! 到场嘉宾纷纷表示不虚此行！康宁反应器技术（西南）负责人何涛经理做了开场致词表达了康宁公司走进西南服务西南客户的决心！福利来啦！为了让更多用户和朋友了解相关内容我们对会议做了现场录制，请通过康宁反应器技术商铺主页的联系方式联系我们。视频仅开放到5月9号！赶快行动吧！现场多位老师的分享可谓精彩纷呈，不断引起与会者的共鸣。来自斯芬克司的姚庆佳博士提到：制药行业的高效连续化生产已经成为药品生产技术发展的趋势和方向，而连续流技术是实现连续化生产的有效途径。他通过斯芬克司的多个案例展示了该技术的先进性。获得了在场人员的热烈响应。康宁反应器技术的马俊海、马力和伍辛军博士三位老师则从连续流技术的创新性和安全属性、连续流技术工业化实现途径，以及连续流人才教育做了深入浅出的解析。当代化工和制药生产正在向精细化、客户化方向发展，安全、高效、绿色的生产工艺技术、灵活的装备配置以及丰富的人才储备成为行业发展的必备条件。他们为观众分析了行业现状、政府及法规部门政策和指导意见并通过大量的应用实例解析帮助到场人员理解并明确相关的要点。本质安全的化学合成工艺研究离不开研究者对反应放热的深刻理解和研究，来自梅特勒-托利多的量热应用专家肖代俊老师为大家分享了主题为《反应量热技术与工艺安全评估》的相关内容。

12年前的4月6日在康宁公司的官网上发布了一个新闻：”康宁玻璃反应器用于世界名校化工教育：讲的是康宁和麻省理工学院化工系合作推出康宁微反应器在麻省的教学和科研的应用。“10年后的今天，再次读起当年的系主任Klavs Jensen院士的话，不得不佩服他的前瞻性！现今，连续流化学已在合成化学中得到广泛应用，医药和精细化工行业认识到在微通道反应器中连续进行化学反应的好处。连续流人才教育成为行业发展的焦点。康宁连续流技术系列课程多年来康宁从未停止过推动连续流技术以及人才培养的脚步。康宁不拘泥于形式，通过多种渠道推进连续流技术推广！今日康宁连续流技术系列视频课程正式上线了! 连续流确实给企业带来实在的利益GSK的新加坡的API工厂采用了CSTR和Flow结合的连续生产设备，每年300天可生产3吨API由原来的6步缩短为3个步骤，以原料药丙酸氟替卡松的连续化生产为例与原来的批量加工相比75%  降低消耗溶剂（3MT减少50m3）95%  降低用水量 (3MT减少250m3)52%  减少碳足迹（转换）90%  降低占地面积（约6个网球场）>50% 降低资金支出75%  减少制造提前期86%  减少人力政府及法规机构大力推广连续流技术化工行业国家应急局以及地方政府近年来多次发文和采取实际措施推动连续化生产推广实现本质安全，3月24日工信部网站公布了32项石化化工先进技术和产品，”新型微通道反应器装备及连续流工艺技术“被列在第一位。在制药领域，FDA在2019年2月份推出连续制造指南文件，说明FDA对药物连续制造的重视。连续流技术正成为世界各大医药集团、CDMO的战略投资领域，企业对连续流技术人才需求也更加迫切。 化工的连续化合成和自动化设计需要更多天才科学家、工程师…"项目的成功离不开葛兰素史克研发和制造部门的几十名天才科学家和工程师的贡献……"——Dr. Richard Goodman项目多，连续流改造还在持续，需大量专业的操作员、管理员、工程师。谁能先一步进行连续流人才培养，便可以在未来发展中占据先机。康宁连续流人才教育在行动话不多说上图！综上当代化工制药等企业对连续流技术人才需求迫切，连续流人才教育在借鉴欧美高校经验的同时结合国情和自身特点着力发展产学研一体，推动人才的培养。康宁坚持践行企业责任，期待与您合作！

尊敬的客户：今年3月，康宁反应器技术（西南）的正式揭牌，在当地引起了巨大反响。西南地区成为了康宁反应器未来发展的又一发展要地。为让西南客户能够更高效的享受连续流技术服务，快速获得创新技术带来的应用成果，康宁反应器技术携手多位连续流领域专家相聚成都，与大家分享连续工艺开发和工业化生产应用的宝贵经验。现场不仅能有机会与会嘉宾面对面交流连续流最新趋势，聆听专家对行业热点和难点的解读，还能零距离接触康宁微通道反应器。经过3月份一整个月的意见征集，我们综合了多位客户建议，最终决定第一次客户技术交流会定于4月23日13:00在成都市武侯区天府生命科技园召开。成都办公室地址：武侯区交子大道365号中海国际中心 F座14楼02室会议报名  会议日期：2021年4月23日会议时间：13:30-17:00会议地点：成都市武侯区科园南路 天府生命科技园管理楼1楼会议厅报名方式：进入康宁反应器技术公众号，点击4月8日发布的邀请函，进行报名。 嘉宾简介

25日，由中国氟硅有机材料工业协会、三明市人民政府及三明学院主办的2021年全国氟新材料产业高峰论坛暨三明产业技术对接会在三明市召开，来自国内外主要氟化工企业、科研院所、高校代表和技术装备领域等社会各界人士、三明市各市直部门代表共聚一堂进行深入交流。康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理姜毅博士出席会议并做了“高通量—微通道连续反应技术助力高性能氟材料本质安全生产”的报告，受到了与会者的充分认可和热烈讨论。本质安全的连续流技术是氟材料生产创新和发展的必然选择。姜博士首先分析了目前国内外化工和材料的发展和需求趋势，他提到：随着化工和材料“精细化"发展，制造科技以及物联网技术的不断进步，用户智能化、个性化的要求势必需要企业打破传统生产方式束缚转为连续化生产。同时实现本质安全生产也尤为重要，是企业自身发展和政府以及社会的基本要求！所以本质安全连续化的过程设备颠覆性创新、工艺和过程控制的创新是企业发展的必要选择也是竞争高地！姜博士还介绍了康宁高通量-微通道反应器的技术特点，并详细分享了康宁反应器技术在高性能氟材料的本质安全生产应用案列及相关工艺研究新进展！最后姜博士站在行业发展的角度提出了他对微通道连续流产业高质量发展的思考，他提议各行业企业和责任部门从项目审批、法规完善和政策引导方面尽快采取有效措施大力支持微通道连续流技术的发展。该提议得到了与会领导与听众的普遍赞同。康宁反应器具有卓越的材料性能、完善的售后服务、全方位的人才培养计划、丰富的工业化经验及整合世界先进的上下游技术的能力。我们一直积极携手国内外科研单位及化工材料企业，在工艺开发研究及工业化生产合作平台上推动连续流技术在化工及材料的应用。欢迎您联系康宁反应器技术！欢迎您加入本质安全连续氟化工时代！

2021年第二十二届中国国际农用化学品及植保展览会（以下简称CAC）线上展今天重磅来袭！我们将在线上与您分享精彩内容，欢迎您点击文末阅读原文登录康宁反应器技术CAC线上展位！2021年3月3日，应CAC组委会邀请我们将联合惠和化德生物科技有限公司共同举行：聚“安”思“微”农药原药连续流技术研发和生产的直播中国农药工业的发展已经进入了新的阶段。农药企业想要立足并长远发展，如何在竞争新格局下突围，提高企业的绿色智能制造能力、实现高质量可持续发展显得尤为重要。聚“安”思“微”，微通道本质安全技术可以助力农药企业安全生产，减少环境影响，在危机中寻到发展机会。本次直播康宁反应器技术区域商务总监、高级工程师马俊海与惠和化德创始人、总经理马兵博士将与您共同探讨：农药原药生产的国际和国内挑战、机遇以及国家政策的影响；农药原药行业如何通过连续流技术达到提质降本获得绿色发展的；大量的实际应用案例分享为您分析农药原药企业如何快速、高效进行工艺开发及工业化生产，实现盈利并使企业立于不败之地的。同时两位专家将在线实时与观众互动，希望通过两位的“联合会诊”帮助农药企业突破重围，踏上新征途。进入公众号：康宁反应器技术，点开本周一（3月1日文章）进行报名（报名后可观看会议回复） 嘉宾介绍