研究背景农药微囊化技术是将农药活性成分(芯或内相)用各种天然的或合成的高分子化合物连续薄膜(壁或外相)完全包覆起来，而农药活性成分的原有化学性质不发生改变，然后通过某些外部刺激或缓释作用使农药活性成分缓慢释放出来。农药微囊作为一种环保剂型，具有持效期长、安全、环保等优点，可降低用药量，减少用药次数，是农药减量增效最为有效的手段之一，是近几年的研究热点，也是厂商争相竞逐的下一个上量新高地。近期，南通江山农药化工股份有限公司的研究人员，利用康宁G1微通道反应器成功实现高效氯氟氰菊酯(lambda-cyhalothrin)微囊悬浮剂连续化制备。康宁G1多功能平台该工艺优势：密封制备，一次投料，避免刺激；精准合成、游离含量低(5%以内)；精准控制壁材交联度、孔隙率，达到速释效果；储存稳定。微囊悬浮剂试验方法：氯氟氰菊酯原药完全溶解在溶剂中，再加入油性单体充分搅拌均匀为A体系；乳化剂与水混合为均相为B体系；B体系剪切状态下缓慢投入A体系，使其粒径D50达到2～3μm左右成为C体系；水性单体溶于水成为D体系；C体系和D体系分别通过不同的泵以一定量的流速进入混合器，再进入微反应器；充分反应固化成囊后再加入分散剂、防冻剂、防腐剂、稳定剂等组分形成产品。图1.微通道反应器制备微囊悬浮剂流程图微囊悬浮剂成囊机理以异氰酸酯与二乙烯三胺为原材料，界面聚合合成囊材，包裹住高效氯氟氰菊酯水乳剂组分，并结合分散剂、防冻剂、防腐剂等组分，使囊球均匀悬浮于分散介质中，反应机理见图2。图2. 界面聚合成囊反应机理研究过程一、制备工艺的影响因素作者通过对囊芯溶剂用量、乳化剂种类及用量、剪切速度和时间、水性囊材添加速度等各反应条件探索，研究对微囊悬浮剂制备的影响。1. 囊芯溶剂用量的影响150#、200#溶剂油、环己酮均对高效氯氟氰菊酯原药有溶解和稀释作用。现采用不同组成和比例的溶剂溶解氯氟氰菊酯原药，观察其成囊、包覆率等情况。表1.不同溶剂用量对微囊的影响 150#溶剂油较200#溶剂油组分集中且较轻，溶解氯氟氰菊酯原药更好，成囊更稳定和均相，其中释放速率见图3。图3. 不同溶剂制剂微囊悬浮剂释放速率 2. 乳化剂种类及用量的影响分别采用乳化剂乳化剂A(烷基酚聚氧乙烯醚)，B(EO-PO嵌段聚醚)，C(蓖麻油聚氧乙烯醚)，D(多元醇酯类)进行高效氯氟氰菊酯乳状液筛选。实验结果表明乳化剂C具有较强的分散乳化作用，有利于成囊。3. 剪切速度、时间的影响微囊制备过程中，粒径大小及其分布，在相当程度上取决于初始乳状液的粒径大小、分布和囊芯的乳化效果。表2. 剪切速度对微囊的影响  剪切速度过慢，油溶性囊材异氰酸酯与水无法充分接触转化为其羧酸形态；剪切时间延长，异氰酸酯易自聚，无法与多元胺聚合形成稳定均相的囊材，对有效成分进行包裹。4. 水性囊材添加速度的影响脲醛树脂预聚体在油珠表面与多元胺发生缩聚反应，多元胺滴加速度对微囊粒径大小及分布也有较明显的影响。表3. 水性囊材添加速度对微囊粒径大小及分布影响 多元胺与异氰酸酯反应剧烈且易触发副反应，如果滴加速度过慢，异氰酸酯自聚，无法与多元胺聚合成囊；滴加速度过快，导致油珠碰撞聚并、缩聚反应速率加快，急剧沉积致微囊粒径分布变宽，所得微囊也常有凹陷。二、微囊悬浮剂质量采用优化后配方组成，分别应用常规反应器和微通道反应器各配制4批23%高效氯氟氰菊酯微囊悬浮剂，相关指标结果如下。表4. 不同反应设备产品质控指标对照  三、工艺比对作者对微通道技术与传统工艺参数进行了比较。表5.  加工工艺对比情况  由上表可以看出，连续流微通道反应器可以精准控制反应物料配比、反应温度和反应时间，且设备体积小、持液量少、节能环保，无放大效应，制备无批次差异，产品质量稳定。四、田间药效实验对比通过田间药效试验对比分析，康宁连续流微通道反应器制备的23%高效氯氟氰菊酯微囊悬浮剂在防治甘蓝菜青虫田间药效试验中表现良好。  表6. 23%高效氯氟氰菊酯微囊悬浮剂防治甘蓝菜青虫田间药效试验  总结通过采用界面聚合法进行23%高效氯氟氰菊酯微囊悬浮剂的制备；优选囊芯溶剂用量、芯壁比、剪切速度和时间、水性囊材添加速度等各反应条件，并结合微通道反应器，很好地解决了对反应物料无法精确瞬间配比、无法避免副反应、耗能大、刺激强等问题；可以实现连续化生产，是农药加工领域重要的发展方向。参考文献：《农药.》2022,61(08) 

9月，国务院常务会议确定以政策贴息、专项补贴等一系列“组合拳”来支持高校、实训平台、医疗等多个领域的设备购置和更新改造。康宁反应器技术（康宁AFR）是流动化学-微反应领域的领航人。多年来，康宁AFR在全球范围内推广微反应技术的应用与发展，坚持和国内外上百所院校多方位合作， 利用自身全球化优势， 帮助院校进行微反应技术相关学科建设及人才培养，推动院校的科研升级和成果转化。越来越多的科研工作者从康宁微反应连续流技术平台受益。从经费的申请、学术成果的发表到科研成果的转让，康宁微反应技术正在发挥着积极的作用。+微反应先进设备促进高校科学研究+微反应技术确保科研成功成功转化微反应，流动化学是化学化工行业的热门技术。该技术可以帮助普通高校在新的学科建设中脱颖而出。同时，微反应技术能帮助高校开展新的研究方向，其研究成果易于发表文章和成功实现成果转化。康宁AFR将根据高校客户不同的需求提供有针对性的平台解决方案。同时，提供多种教学、实验和实训课程、支持及服务，助力高校建设和产学研融合。1高校教学、科研建设方案康宁Nebula星云™教学平台改变传统实验方式，用先进的设备，让新生代喜欢上化学！Lab Reactor工艺快速筛选平台教研相长，教师科研更加灵活，更加高效！科研成果易于发表文章！G1一体化多功能平台科研成果及时转化，满足化工、医药行业的迫切需要。高校创收、科研成果产业化工业化生产、实训平台生产与实训—科研成果无需中试，直接成功转化，为高校创收；开展实训实习，促就业，创发展！2康宁AFR全面支持●微反应技术教学及实验教程近十年来，康宁AFR一直坚持与国内外院校深度合作，开发本科、研究生教育课程以及职业院校的培训和实训课程。康宁AFR为合作高校提供麻省理工、比利时烈日大学等欧美高校微反应连续流教学课程，作为学校课程蓝本。康宁将为您提供与设备配套的微反应技术实验教程和教学视频课程。●微反应技术理论课程与应用技术培训目前国内已经有数十所高校选择康宁AFR反应器或与我们合作进行教学、科研或成果转化项目。借助政府千亿补贴！用少量资金，撬动高校教学、科研及成果转化，让教学先进化，科研成果产业化流行起来！欢迎您关注“康宁反应器技术”微信公众号获取电子版康宁AFR流动化学-微反应教学、科研及成果转化解决方案，了解具体应用案例及详情！

图片来源：新华网2022年10月5日，瑞典皇家科学院宣布，将2022年诺贝尔化学奖授予美国科学家Carolyn R. Bertozzi、K. Barry Sharpless和丹麦科学家Morten Meldal，以表彰他们在发展点击化学(Click chemistry)和生物正交化学方面的贡献。祝贺三位科学家！特别值得庆贺的是，Sharpless教授“梅开二度”，继2001年获得诺贝尔化学奖后，时隔21年再度获此殊荣。✦++点击化学(Click chemistry)“点击化学(Click chemistry)”的概念由Sharpless教授在2001年提出[1]，希望通过简单的方法，把分子片段像扣搭扣一样拼接起来。常见的反应有张力环亲电试剂的亲核开环反应、羰基化合物温和的缩合反应、环加成反应（以叠氮化物和炔的1,3-偶极环加成反应最为经典）等[2-4]。随着越来越多的科研人员进行这方面的研究，点击化学已经被广泛用于生物分子、表面、颗粒和有机化合物的改性等，在生物标记、药物合成、新材料合成等领域获得了实际应用。✦++点击化学结合微通道反应器连续合成卢非酰胺2014年，美国麻省理工学院Timothy F. Jamison教授（连续流技术应用专家）课题组就报道了使用点击化学和微通道反应器实现了抗癫痫药物卢非酰胺（Rufinamide）的连续化合成，该研究结果发表在了期刊Organic Process Research Development上[5]。卢非酰胺的合成路线如图1所示（注：之前本公众号也对类似结构的连续溴化反应研究做过介绍，点击划线文字了解详情）。图1. 卢非酰胺的合成路线1.中间体2,6-二氟苄基叠氮的连续流动合成如图2所示，反应在室温下，使用微通道反应器，仅需要1分钟，即可实现原料8的100%转化。2,6-二氟苄基叠氮属于叠氮化合物，长时间储存有风险，适合原位制备、原位反应（消耗）（注：类似的连续化反应本公众号之前也有介绍，点击划线文字了解详情）。图2. 中间体2,6-二氟苄基叠氮的连续流动合成2.中间体丙炔酰胺的连续流动合成如图3所示，在0℃条件下（间歇釜反应温度-78℃），丙炔酸甲酯和28-29%浓度的氨水进行反应，在微通道反应器中停留时间5分钟，获得了>95%的转化率。丙炔酰胺是一类不稳定中间体，容易发生聚合反应。图3. 中间体丙炔酰胺的连续流动合成3.点击化学（Click Chemistry）反应（[3+2]环加成反应）在获得了前面两个中间体的连续化合成工艺后，作者采取汇聚式合成的方法，在微通道反应器上将两步反应所得中间体原位进行点击化学（Click Chemistry）反应（[3+2]环加成），即获得产品卢非酰胺（图4）。作者对点击化学反应进行了条件优化，考察了微通道反应器材质、反应温度、停留时间、反应压力等条件。最后使用铜材质的微通道反应器（1/16" 外径和 0.03"内径）,在110℃温度和100psi压力下，反应6.2分钟，获得了98%的HPLC收率。几步反应最长停留时间为11分钟，总分离收率高达92%。图4. 卢非酰胺的全连续流合成研究✦++总结点击化学是一类十分有趣的化学合成方法；麻省理工的Jasmison教授课题组，利用点击化学和微通道反应器技术，成功地实现了药物卢非酰胺的全连续化合成，并获得了92%的总收率；采用微通道反应器技术实现了叠氮化合物和不稳定中间体丙炔酰胺的原位制备和原位消耗，提升了反应的安全性和收率。参考文献：[1] H. C. Kolb, M. G. Finn, and K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004 -2021[2] C. W. Torn⌀e, C. Christensen, M. Meldal, J. Org. Chem, 2002, 67, 3057-3062[3] V. V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, K.B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599[4] M. G. Finn, H. C. Kolb, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, 张欣豪,吴云东,《化学进展》, 2008, 20, 1-4[5] P.Zhang, M.G. Russell, T.F. Jamison, Org. Process Res. & Dev. , 2014 , 18,1567-1570

研究背景抗体偶联药物（ADC，Antibody-drug conjugates），被称为肿瘤的“生物导弹”，是将类似于化疗的细胞毒性药物与单克隆抗体连接在一起，从而实现对肿瘤组织的靶向杀伤功能。其结合了靶向疗法和化疗疗法的作用原理，具有靶向性高，特异性强，毒副作用小等优点。早在2015年，Jones团队利用流动化学实现通过小分子标签加工蛋白质(包括抗体)的可行性，并成功地利用直接的一步生物偶联天然赖氨酸侧链，对蛋白质和抗体进行修饰。（ 请参考：J. Flow Chem. 2015, 5, 151-154)但在ADC中，由于抗体中有超过80个暴露的且具备反应活性的赖氨酸残基。如此多的活性位点会使得偶联反应产生多种偶联混合物。ADC的连续化合成目前未见有报道。结合之前Jones的工作，研究者决定尝试以连续流反应器合成ADC。ADC合成概述通过半胱氨酸等内源性氨基酸，在二硫键间的连接位点合成ADC是一种常见的方法。这种偶联方法需要对蛋白质分子进行氧化还原，以释放活性硫醇部分。该生物偶联过程可分为两个步骤: 通过三（2-羧乙基）膦（TCEP）还原抗体，然后巯基与马来酰亚胺药物偶联（如图1）。图1. 半胱氨酸基ADC的合成方案这种偶联技术具有优势，因为其控制的药物-抗体比（DAR）（典型DAR值在3.5 - 8之间）和相对较低的异质性，目前主要使用传统的间歇反应器进行合成。作者使用连续流反应器和传统的含马来酰亚胺药物连接剂生产ADC，开发出一种连续制备9个半胱氨酸偶联ADC的工艺（图2），在几分钟内从天然抗体实现ADC合成，且所得ADC的目标DAR和聚集特性与市售ADC相似。DAR简介DAR（Drug-to-Antibody Ratio，药物抗体比值）是抗体药物偶联物的一个关键属性，是ADC药物研发过程重要的质控环节。ADC药物从本质上讲是混合物，是由连接不同个数小分子药物的单抗组成。DAR代表的是每个单抗上连接小分子药物的平均数量。DAR直接影响ADC药物的疗效和安全性，药物研发阶段应尽量缩小DAR值的变动区间。研究过程一. 连续流工艺作者基于之前使用连续流反应器的经验，此次使用的是V型混合器+管式反应器。实验设计时，除了考量反应时间和温度，管式反应器的长度也是此次工艺优化的关键变量。图2. 连续流合成流程图管式反应器的长度直接影响反应时间（反应器1用于TCEP还原，反应器2用于药物偶联。  因此，作者评估了反应器长度和产生的ADC的 DAR之间的关系（表1）。在初步可行性研究中，作者选择曲妥珠单抗（Trastuzumab）和药物连接剂MMAE进行偶联。通过反相高效液相色谱(RP)分析，将间歇反应器和连续流法生产的ADC进行了直接比较。表1. 间歇式反应器和连续化反应结果比对二. 工艺条件研究在间歇法的生物偶联中，通常需要超过1小时的时间来完成ADC偶联步骤。而使用管式反应器，在37℃下进行3min TCEP还原，然后在25℃下偶联药物 3min，得到的ADC的测量DAR值为3.2（表1，条目1）。当偶联反应时间降低到1.5 min时，得到的ADC的DA值R没有变化（表1，条目2）。偶联时间进一步降低到0.75 min也没有显著降低，但将Reactor-2停留时间降低到0.38 min，得到的ADC的DAR值小于2。还原步骤（Reactor-1）的时间从3min减少到1.5min也导致ADC的DAR值小于2。三. 反应底物的拓展作者进一步评估了其他抗体和药物连接子，以验证连续流化学方法合成ADC的普遍性和可靠性。如表2所示：通过连续流反应器，作者制备9个半胱氨酸偶联ADC，都取得了不错的结果。表2. 底物拓展研究实验总结首次使用连续流技术实现ADC合成；通过优化反应时间，温度等因素，开发了9种ADC的连续流合成工艺；连续流动化学可用于开发一种可靠而稳健的ADC生产工艺；连续流工艺可与间歇式生产的ADC相媲美，并显著缩短反应时间；连续流工艺易于放大的特点，更容易实现放大生产。参考文献：Org. Process Res. Dev. August 31, 2022

研究背景自1993年起，化学武器公约（CWC）禁止拥有、制造和使用化学武器及其所有前体。尽管该公约在1997年得到193个以上的国家批准，但是由于历史原因，地球上目前仍然存储或残留了大量的化学战剂（chemical warfare agent，简称CWA）。芥子气（HD，二氯二乙硫醚, CAS 505-60-2，图1）是一种呈微黄色或无色油状粘性液体，具有很强的穿透性，可通过人的皮肤、眼睛、呼吸道、消化道等途径使人中毒。常温下，0.2mg/L的浓度就会使人中毒。HD 最常见的销毁方式是在专用设施中焚烧，由于HD的高毒性，转运焚烧会带来与运输相关的重大安全问题。图1. 常见的3种HD中和方案一种新兴且本质上更安全的方法是采用化学方法处理，以在焚烧前形成毒性较低的化合物。 文献中报道了三种主要的化学中和方案：氧化、水解和脱卤化氢。在中和方法中，HD氧化中和生成相应的亚砜 HDO是迄今为止最具代表性的方法。然而，避免过度氧化为相应的砜（HDO2）至关重要，因为HDO2会衍生成具有很强毒性的化合物（见图 2）。图 2. HD 和常见模拟物在氧化条件下的反应性。来自比利时的康宁应用认证实验室（AQL)——列日大学集成技术和有机合成工程中心的Jean-Christophe M. Monbaliu教授团队，采用连续流技术，利用化学战剂模拟物，对化学战剂无害化处理进行了研究，该工作近期发表在了国际著名绿色化学期刊《Green Chemistry》上。连续化工艺流程1. 有机次氯酸盐的 MTBE 溶液的制备次氯酸钠溶液（1.5 M 在水中）和乙酸/醇的水溶液（1 M，1/1 比例）分别使用注射泵通过 PEEK 箭头微混合器以 0.1 mL/min流速 注入，然后流入PFA材质的管道反应器中（内径750µm），在25 °C 下反应 5 分钟， MTBE 通过进料泵以0.2 mL/min速度进料，并通过Zaiput Flow Technologies 膜分离器在线分离以提取相应的有机次氯酸盐。Zaiput 液液分离器【编者】Zaiput分离器，主要原理为两相不互溶的流体在多孔分离膜的表面张力差不同。康宁反应器技术作为ZaiPut品牌大中华区独家代理，负责ZaiPut公司液液分离器和背压调节器的全线产品在华的推广和销售。如您对ZaiPut感兴趣，不管是实验室应用场景，还是工业化生产需要，欢迎您关注“康宁反应器技术”微信公众号联系我们。2. 连续流氧化反应含有有机次氯酸盐的 MTBE 溶液与另一种含有化学战剂模拟物CEES 或 CEPS（0.5 M 在 MeOH 中）的溶液通过进料泵输送至康宁反应器（ Corning® Advanced-flow™ Lab Reactor，2 个玻璃模块）中进行混合、反应，在0℃下停留 60 秒。反应器流出物在乙腈中稀释并通过 GC (CEES) 或 LC (CEPS) 进行分析。底物CEES 获得了 99% 转化率和96% 选择性地被氧化成亚砜（CEESO），且几乎检测不到有毒的砜（CEESO2）。图 3. 连续制备有机次氯酸盐及连续氧化工艺流程图从产物的分析来看，针对化学战剂的无害化处理效率高达99%，且这个使用有机次氯酸盐的连续流方法时空产量（ STY）达到了约 3.74 kg/L/ h，优于其他最近报道的 CEES 在流动条件下的氧化条件所得的时空产量（如单线态氧化：STY = 0.58 kg /L/ h和 oxone: STY = 0.31 kg/L/ h）。图 4. 微通道连续流工艺下氧化研究从反应结果上可知，使用微通道连续流技术，氧化对应的硫醚，相比较于传统釜式工艺具有非常高的选择性以及极高的转化率，仅有痕量的过渡氧化产物生成。康宁Lab Reactor反应器总结 该工艺使用易得的化学战剂模拟物，对化学战剂无害化处理进行了研究。该方法适合大规模地将大量硫芥发泡剂库存化学中和为低毒亚砜；研究显示连续流技术对于不稳定中间体（如有机次氯酸盐）具有独特的优势；相对于使用其他氧化条件，使用有机次氯酸盐氧化CWA类似物时具有非常高的时空产率（时空产量 STY= 3.74 kg L-1 h-1）；使用原料易得的次氯酸钠和醇高效制备有机次氯酸盐，相比于直接使用次氯酸钠氧化具有数百倍的提高；使用康宁连续流技术，可以进行无缝放大，且工艺具备移动性和灵活性，可以因地制宜高效处理化学战剂。参考文献：Green Chem., 2022, 24, 3167

欢迎您关注“康宁反应器技术”微信公众号，点击图片报名一、早期药物发现一个自身免疫性疾病的治疗药物发现项目中，2H-吲唑类化合物被鉴定为高效的选择性TLR 7/8拮抗剂。在先导化合物发现阶段，化合物12被确定可进一步进行体内药效实验研究。图1. 微克级样品的合成路线药物的早期发现使得化合物12和作为关键中间体的化合物5（2H-吲唑）的需求迅速增加。项目团队认识到，该微克级的合成路线可能会在进一步批量放大中产生问题。分离不稳定、潜在危险的叠氮化物中间体4及其在热环化为2H-吲唑5的工艺过程中有安全性的隐患。【考虑到连续工艺在处理高活性、不稳定化合物方面具有的优势，从间歇反应切换到连续流工艺的多个驱动因素中，安全性是最重要的一个因素。在需要快速合成化合物的早期临床前阶段，流动化学作为一种新技术可以大大加快开发过程。】二、连续流工艺探讨针对100克及以上规模的合成，团队启动了流动化学的工艺研究，其主要目标是保持反应体积尽可能小，精确控制反应条件，并避免在任何时间内反应混合物中危险且不稳定中间体的积累。1. 间歇式工艺的连续流技术评估图2. 2H-吲唑类化合物5a的三步合成将氨基醛2a转化为叠氮化物4a，间歇式工艺采用了在酸性条件下使用亚硝酸钠的重氮化方案，然后在0°C下添加叠氮化钠。该反应通常在三氟乙酸（TFA）作为酸性介质和溶剂的存在下进行，可以获得高收率的结果，并常规用于小规模合成。【但含有叠氮化物4a的反应混合物形成的悬浊液明显不适合流动化学筛选。而当该反应在水和盐酸的混合物中进行时，观察到明显较低的产率和大量副产物的形成。考虑到下一步反应，叠氮化合物4与氨基哌啶化合物6在Cu(I)催化的热环化反应仍然面临不适合连续流工艺的固体溶解问题。】研究团队首先需要找到合适的反应溶剂和试剂，对这两步反应来说，合适的溶剂既要溶解所有的物料，又要保持高的转化率。其次，作为另一个重点考虑的事项，需要避免叠氮化合物中间体4的分离。2.  叠氮化合物4a生成的连续流工艺开发 1）溶剂的选择研究者首先用亚硝酸叔丁酯和三甲基叠氮硅烷来代替无机物亚硝酸钠和叠氮化钠，但仅得到了20%的转化率。接着，研究者发现利用二氯乙烷和水的两相混合溶剂与三氟乙酸组合，可以将反应体系中的物质完全溶解，并得到了很高的转化率。而其它酸的应用，如乙酸、盐酸、硫酸和四氟硼酸等，仍会造成沉淀的生成或者反应的转化率降低。2）工艺条件筛选对该反应仔细的研究揭示，需当亚硝酸钠完全消耗后再向反应混合物中添加叠氮化钠，如果过早加入叠氮化钠，它将立即被第一反应步骤中剩余的未反应的亚硝酸钠所消耗。图3. 叠氮化合物4a的连续流工艺流程【Entry 3的实验条件连续稳定运行60分钟，可产中间体16g/h，完全满足下游实验的需要。】3. 2H-吲唑5a连续流工艺开发在完成重氮化及叠氮取代的连续流工艺开发之后，研究团队继续研究铜催化环化的连续流工艺。1）间歇式工艺缺陷间歇式反应中，10% mol的氧化亚铜在体系中悬浮性差，不适合用于连续流工艺。对于流动反应而言，80°C下反应90分钟的时间太长，会导致不可接受的低生产率。这种环化反应的收率通常合理的范围在70−80%，研究团队使用LC-MS鉴定了两种主要副产物氨基亚胺8a和氨基醛2a。图4. 2H-吲唑 5a反应路径及副产物确认2）对铜催化剂和配体的筛选研究者发现，在1当量TMEDA存在下，0.1当量的碘化铜可溶于二氯乙烷中。经反应筛选后，研究者确定了流动条件下环化的合适参数。含有0.1当量碘化铜（I）和1当量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液，在120°C下，在20分钟的停留时间内，完全转化为吲唑5a。使用LC-MS分析反应混合物表明，叠氮化物4a被完全消耗，得到产物5a、氨基醛2a和亚胺8a，其比例分别为91.5%、3.4%和5.1%，与之前使用的间歇式工艺相比，有了显著的改进。3）停留时间及铜盘管催化为了缩短停留时间和提高生产率，研究者在寻求用更具反应性的催化剂代替碘化铜（I）和TMEDA过程中发现，内径为1mm的铜线圈也有效地催化了该环化反应。推断在铜线圈的内表面上形成了少量的氧化铜（I），起到有效催化该反应的作用。图5. 铜盘管反应器催化反应作为概念证明，制备了0.32M的4a溶液，该溶液已与1.2当量的胺6在甲苯中混合，并在120°C下泵送通过铜盘管，停留时间为20分钟。使用色谱法进行处理和纯化后，分离出5.6g吲唑5a，产率为85%，纯度为98%（图5）。4. 重氮-叠氮-环合三步全连续合成2H-吲唑类化合物图6.  2H-吲唑 5b的连续流工艺结果利用上述研究结果，研究者同样进行了类似物5b的连续流工艺开发。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。总结报道了三步反应的连续工艺开发，在100克的规模上制备了两个关键的药物中间体2H-吲唑化合物5a和5b。与最初使用的间歇合成相比，新的替代连续工艺不仅避免了危险叠氮化物4a和4b的分离，而且为叠氮化物形成和热环化这两个关键步骤提供了更高的纯度和产率。通过减小反应器的持液体积，避免固体叠氮化合物的分离，并确保精确控制反应参数，特别是反应温度和试剂的比例，改进了工艺的安全性。将两个连续流步骤整合到化合物12的多步合成中导致更安全地制备和处理叠氮化物中间体，并显著促进了高效和选择性TLR 7/8拮抗剂项目的加速开发。随后，连续流工艺从研究部门转移到化学开发部门，仅对工艺进行了少量的修改，便用于制备千克规模的5b。参考文献：Org.Process Res. Dev. 2022,26, 1308−1317

近日，国家药审中心（CDE）发布通知，将与中国药品监督管理研究会合作举办《连续制造相关概念及实例研究》线上培训课程。该课程将邀请中国CDE、美国FDA、日本PMDA的三国评审专家共同介绍连续制造相关经验。来自GSK的专家将分享化学原料药的连续制造案例。该课程旨在促进药品连续制造在中国落地。课程概述药品的连续制造是2022年制药行业一个不可回避的代表技术应用高地和监管新政的热点话题。听完CDE、FDA、PMDA专家讲解的连续制造课程，让我们一起来聊一聊连续流技术。连续流技术是药品连续制造的首选先进生产技术，在药品的连续化工艺开发和工业化生产中具有诸多优势。为了帮助原料药企业更好地选择和应用先进连续流技术和设备，获得能力跃迁，实现高质量发展。API主办方特邀原恒瑞医药研发总监、现明度智云首席科学官胡逸民博士以及康宁反应器技术王金远博士2位专家，于8月30日晚17:30-21:00与行业观众云端相聚，共同探讨“连续流技术在原料药行业的应用”。通过本次线上课程您可以了解如何选择合适的“工具”，提高药品合成工艺开发的效率；药物连续化多步合成工艺的挑战和应对策略；药物合成研究者关注的反应类型（低温反应、硝化反应、重氮化反应、加氢反应等）如何突破安全壁垒，开发安全、高效、绿色工艺；连续流技术如何灵活的参与早期研发到商业化生产过程，帮助原料药企业赢得时间的优势的同时实现降本增效；在制药研发与生产中连续微反应技术与PAT技术联用的优势；制药连续化生产应用案例；连续流生产中的清洁验证问题；……课程目录演讲报告1：原料药研发的流反应应用演讲嘉宾：胡逸民 博士演讲报告2：微通道连续流技术助力原料药行业高质量发展演讲嘉宾：王金远 博士嘉宾介绍胡逸民 博士明度智云（苏州）科技有限公司 首席科学官胡逸民博士在化学合成领域经历了系统性的培训，本科毕业于北京大学化学系，后赴美深造，就读于斯坦福大学并于2007年获得有机化学博士学位，随后于哈佛大学进行了为期两年的博士后研究。归国后，胡博士先后就职于葛兰素史克，罗氏研发，及恒瑞医药，从事早期药物发现到早期开发的CMC研发工作，现任职于明度智云。在CMC研发中，积极推进流反应技术在创新药物API临床阶段生产的应用。王金远 博士康宁反应器技术有限公司高级工程师&区域技术经理王金远博士毕业于中科院化学研究所，博士研究生，在校期间从事有机小分子酶催化课题研究。曾就职于齐鲁制药、轩竹医药和百诺医药，从事药物研发，有丰富的创新药药学研究工作经验。2021年加入康宁反应器技术有限公司，负责微通道反应器技术项目评估、工艺开发、平台建设、培训等内容。课程名称连续流技术在原料药行业的应用课程时间8月30日 19:30听课人群医药、农药、精细化学品和特种化学品行业的研发及生产人员等所有对连续流技术感兴趣的人员。扫码即刻报名线上课程

个连续流光化学反应器在芳基重氮酯参与的环丙烷化反应中的应用研究背景芳基重氮酯在有机合成领域中应用广泛，特别是与杂环进行环丙烷化反应，能够得到重要的药物中间体（图1）。芳基重氮酯在学术研究中也具有很高的价值，但由于其毒性和爆炸性，在工业化中的应用受限。图1. 衍生自环丙烷化杂环的医药中间体和药物化学工艺的发展受安全性、工艺稳定性、成本和环境等因素驱动。连续流微通道反应器可以有效解决芳基重氮酯在工业应用中的安全性问题。它的明显优势包括，其更大的比表面积，能够提供更好的传质换热效果；持液体积大大减少，能够有效降低重氮化合物爆炸产生的危害性；在背压条件下可便捷的处理重氮类化合物参与的析气反应。可见光作为一种清洁、无污染的能源在成本、原子效率和可持续性等方面于连续流反应器相结合。可用于在环境条件下为化学反应提供动力。连续流光化学反应器可解决由于透射光与路径长度的对数相关性（比尔-兰伯特定律）导致光化学间歇反应的放大效应问题。近期，德国雷根斯堡大学Joshua P. Barham教授等人在前人研究的基础上，通过使用康宁连续流光化学反应器AFR-Lab Photo，对芳基重氮酯与杂环的反应进行了深入研究（图2，图3），该文章发表在Green Chemistry上。研究过程一.釜式工艺条件探讨与光催化确认作者首先在釜式条件的基础上对反应温度、停留时间、光强度、反应浓度、溶剂等条件进行了考察（表1）。研究中，作者发现碳酸二甲酯（DMC）能够有效提升反应的选择性和收率，且避免使用毒性大、易挥发、对环境有害等缺点的二氯乙烷（DCE）。此外，作者通过对照实验，验证了该反应只有在光催化条件下才能够发生反应。图2. A：釜式条件下进行的可见光参与的光化学环丙烷化；B：续流条件下不饱和碳进行的光化学环丙烷化；C：连续流条件下杂环的光化学环丙烷化图3. 光化学反应器实验装置的整体布局表1. 初始单因素筛选实验二. DoE工艺条件设计接着，作者利用DoE实验方法对光强、反应底物当量、反应停留时间等因素进行了考察，为了研究单因子的显著（α=0.05）效应以及多因子相互作用对反应的可能存在，采用了“两水平全因子”设计，设计包括了8个实验和几个验证误差的中心点。三. 工艺条件筛选得益于连续流反应器快速筛选的能力，仅用了两个下午的时间就完成了全部DoE条件的筛选（图4）。图4. 针对反应转化率、收率、选择性、产能的DoE条件筛选表2. DoE模型结果确认从DoE的结果分析可以看出，四种应变量都不受多因子相互作用的影响。转化率仅受两个因素的影响，总流速和光强。正如预期的那样，流速越大，停留时间越短，则转化率下降；而光强越强，则转化率更高。作者进而以反应选择性为最高优先级，选择最佳实验条件，进行了模型结果的确认（表2）。四. 最佳工艺条件下克级放大随后，作者在此实验基础上对反应液浓度进行了提高，对比了釜式和连续流条件下的最佳结果，并进行了克级的放大，产能由原来的0.61 g/h提升至1.34 g/h，运行了7.4 h获得了9.9 g的产物（图5），由图中可以明显看出，连续流与釜式相比，效率大幅度提高，由于连续流反应器持液体积更小，相比釜式而言安全风险更低。图5. 釜式反应与连续流反应的结果对比五. 底物拓展性研究最后，作者以该模板反应为基础对不同底物进行了反应适用性扩展，其对大部分底物均有良好的反应转化率和选择性。此连续流光化学催化方法每小时能成功地提供数百毫克的产物，作为高度官能团化的中间体，可以用于进一步的合成。总结研究者报告了一种光催化连续流方法，以杂化化合物和芳基重氮化合物为原料，高选择性、高转化率的制备环丙烷类化合物；重氮化合物的爆炸性及其在反应中氮气释放有关的危害性可以通过微通道模块的背压和较小的持液体积来安全控制；反应器系统的稳健性允许通过DoE快速筛选最优条件，并确定了对反应选择性和产率提高的关键因素；该反应适用各种杂环化合物和芳基重氮酯的反应，使用碳酸二甲酯作为一种无毒、可生物降解的绿色溶剂可以容易地将反应放大到克/小时的产能。参考文献：Green Chem., 2021,23, 6366-6372

诚挚邀请尊敬的女士/先生：诚挚邀请您参加2022年9月1日13:00-18:00，由康宁反应器技术有限公司、协同创新院氟化工产业技术分院、福建省氟化工科技经济融合服务平台在三明市三明宾馆联合主办的聚焦生产安全，助推精细化工高质量发展——2022福建省连续流技术研讨会。本次研讨会聚焦精细化工行业安全生产与连续流技术应用。我们特别邀请了国内知名企业和学术界的资深专家为您分享相关成果与应用案例。盼与您共聚三明，话友情，展未来。如蒙应邀，不胜荣幸！参会报名方式：请您扫描下方二维码进行预报名，填写信息后我们会在会议前48小时内与您确认参会情况。康宁反应器技术有限公司三明市氟化工产业协会聚焦生产安全，助推精细化工高质量发展 ——2022福建省连续流技术研讨会 2022 SEMINAR 现阶段，精细化工企业依然面临安全、环保、效能等挑战。因此，如何在保证安全的前提下，提升生产工艺水平，降低成本，实现产品的高效、绿色、安全生产成为企业关注的重点。微反应、微分离连续流技术具有高效混合和传热特性，可以精准控制工艺参数、极大地减少在线反应体积、提高亩均效益，是一项自动化程度高、本质安全的先进技术。目前，微化工技术已成为精细化工、医药和新材料行业的热门技术。康宁反应器技术是微化工领域的领导者，拥有从研发到大规模生产全系列反应器。二十年来，康宁通过与全球众多医药和精细化工企业的合作，积累了丰富的工艺开发和工业化实施的经验。为了帮助相关企业了解连续流技术以及国内最新研发和工业化应用成果，康宁反应器技术有限公司联合协同创新院氟化工产业技术分院、福建省氟化工科技经济融合服务平台、三明市氟化工产业技术研究院、三明市氟化工产业协会、厦门熙宝源科技等单位于2022年9月1日下午13:00-18:00在三明市三明宾馆共同举办 “聚焦生产安全，助推精细化工高质量发展”—2022福建省连续流技术研讨会。届时我们将邀请相关领导、行业优秀代表和专家与大家共同分享企业关心的问题。会议主题（包括但不限于）：精细化工企业涉及危化品、危化工艺等生产企业面临的挑战；化工过程安全风险分析；微反应技术的优势和应用领域；突破专利壁垒，应用微反应技术自主开发安全、绿色新工艺；微反应工艺开发过程实验经验介绍；在线分析在连续流技术中的应用；多步反应全连续是否可以实现？化工研发和生产中的AI技术；如何从小试工艺放大到万吨级工业化生产?如何选择工业化微反应器?如何确保万吨级工业化生产稳定运行8000小时/年；微反应技术在氟化工中的研发和工业化案例分享；康宁反应器技术小试工艺及工业化案例成果分享；产学研用新模式，培养行业热门人才；……会议详细信息主办单位：康宁反应器技术有限公司、协同创新院氟化工产业技术分院、福建省氟化工科技经济融合服务平台承办单位：三明市氟化工产业技术研究院、三明市氟化工产业协会协办单位：厦门熙宝源科技集团有限公司参会人员: 精细化工企业、高校和科研机构等负责人。每家公司最多可派2位代表参加，如特殊情况需要增加人数，请联系主办方。会议时间：2022年9月1日下午13:00-18:00会议地址：福建省三明市 三明宾馆(天元国际大酒店)福建省三明市梅列区牡丹新村11幢费用说明：本次会议参会、茶歇和晚宴免费，交通、住宿需自理。如需住宿，主办方可帮忙预定三明宾馆房间。费用标准如下：标间：320元/晚 双早大床：339元/晚 双早会议报名方式:欢迎您关注”康宁反应器技术“微信公众号点击查看原文

导语：德国ACHEMA - 化工过程技术和设备的顶级秀 - 康宁AFR姜总坐镇展台，欢迎您的到来！2022年8月22-26日，康宁AFR将参加在德国法兰克福召开的德国阿赫玛展览会（ACHEMA展）。‍康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理姜毅博士率欧美团队，欢迎AFR的老朋友和新朋友光临展台！此次展会康宁AFR共设有2个展位，分别是：4.0号展厅J58：参观者可近距离体验康宁G1和G4从连续流工艺开发到生产全套装置运行示范。9.1号展厅 E64-03：位于流动化学特展区（Flow Chemistry Pavilion），参观者可体验康宁一体化连续合成平台系统包括康宁光化学连续流动反应器，连续流动分离器和在线核磁分析。另外在9.1号展厅，将同期举办流动化学论坛，当地时间8月24日12:15-12:40，康宁AFR欧洲、北美和印度业务总监Alessandra Vizza女士将和康宁应用工程经理Marc Winter一起，给参会者分享基于康宁连续流反应器应用经验分享。欢迎您关注”康宁反应器技术“微信公众号点击阅读原文了解展会详情，并关注小编的后续报道！ACHEMA展会ACHEMA: 来自50多个国家的制造商和服务提供商为化学、制药和生物技术研究、制造以及能源和环境服务展示创新产品，ACHEMA为国际流程工业及其供应商提供创新发布和施展技术开拓能力的舞台。自1920年举行首届以来，ACHEMA成为化学工业、环境维护和生物技能范畴规划、影响力盛大的专业展会。同期举办的 “世界过程工业论坛” ，已经成为被业界认可的国际流程工业的顶尖论坛。ACHEMA每三年一次，2018年康宁反应器技术隆重参展ACHEMA,推出了一系列AFR创新成果和产品。2021年展会因疫情延后至今年举办，已有50多个国家的2200多家展商报名参展。上届（2018年）ACHEMA展会回顾(图片来源ACHEMA)2022年ACHEMA特色展区有：核心展区的Digital Hub，-共同探讨数字化在流程工业的发展与应用；绿色创新区，-与全球同仁共同交流碳中和未来的挑战及解决方案；数字实验室实践展区，展商将展示网络化和数字化实验室协同解决方案。更多展会信息，请见后续报道！

2022年8月11日，康宁反应器技术有限公司（下称康宁AFR）与河南化工技师学院（下称“河南化院”）在常州康宁反应器技术全球业务总部大楼签订战略合作框架协议，双方将联合组建“本质安全连续流技术产业学院”。签约仪式康宁反应器技术有限公司商务副总裁贾柏峰先生和河南化工技师学院杨箴立校长共同签署了战略合作框架协议。双方团队还就后期合作具体细节做了深入的探讨。签约现场照本质安全连续流技术产业学院“本质安全连续流技术产业学院”项目旨在集合双方优势，促进本质安全连续流技术教育的发展与创新、提升化工本质安全和绿色低碳水平，为地方产业、化工医药行业技术集成与创新提供技术支撑。合作内容主要包括但不限于：双方共同建设“本质安全连续流技术产业学院”，包括本质安全连续流实训室、连续流生产工艺研发实验室和本质安全连续流技术河南示范推广中心；河南化院将引入Corning® AFRTM反应器系统装备、连续流教学课程并开发安全培训课程；康宁AFR将对“本质安全连续流技术产业学院”老师及工作人员进行连续流反应技术的相关培训及访学研修。河南化工技师学院河南化院航拍图河南化工技师学院建于1978年，地处河南开封市，隶属于河南省人力资源和社会保障厅，是河南省唯一一所省属公办化工类技师学院。是河南省石化职工技能竞赛基地、石化行业全国示范性实训基地、世界技能大赛国家训练基地。目前，学校占地300亩，现有建筑面积19.8万㎡，教职员工356人，学校在校生规模达到13000余人。康宁星云连续流教学实验室此次合作是康宁AFR践行推动化工人才教育和化工技术进步这一社会责任的实际行动。未来康宁AFR将一如既往，专心致志地推进产学研用、区域深度融合，助力企业与高校科研机构搭建交流平台，促进本质安全、绿色低碳和智慧化工建设，为美丽化工新时代贡献力量！  // 

生产经营单位的主要负责人是本单位安全生产第一责任人，对本单位的安全生产工作全面负责。其他负责人对职责范围内的安全生产工作负责。——《中华人民共和国安全生产法》每年6月至9月是生产安全事故的高峰期。结合生产过程的实际，做好夏季安全生产防护尤为重要。康宁反应器技术从6月安全月开始，就在内部举行了一系列的活动，包括以“生产安全”为主题的征文活动。下面是开篇文章：康宁AFR安全生产第一责任人姜毅博士对遵守安全生产法，当好第一责任人的认识……姜毅 博士 康宁反应器技术有限公司总裁兼总经理 中国化学品安全协会常务理事安全对每个人来说都不陌生，而对康宁反应器技术来说，它的意义尤为深刻-是生命线，是许许多多个“0”前的“1”。我们的产业天天讲安全，天天与化工各个层面接触，大家耳濡目染了许许多多的安全生产中的事故实例，深深感受到安全对我们每个人，每个家庭，每个企业以及我们的朋友圈都意义深刻。安全就是责任，做为康宁AFR的第一责任人，我的责任不单是对业务结果负责，更重要的是对大家的安全负责，对员工的家人负责；安全就是存在，我们的存在给化工行业带来了颠覆性技术和美好前景，给化工企业带来了创新的勃勃生机和生产的本质安全。但是，前提是我们首先要“存在”。安全是文化，安全更是科学。我们要勤奋学习各项安全知识并分享安全经验和教训。发生在行业里的安全事故，没有一件不令人痛心疾首，没有一件不蕴藏着许多警示。在AFR，我们要时刻遵循“以人为本，尊重科学，领导负责，全员承诺”的安全守则。安全不单单是简单的培训，也不是通过提高PPE防护就能确保的。我们一定：首先要从认知和意识上（Awareness）明确安全对我们每个人的影响，发自内心的重视安全；从内心接受（Accept）安全防范技术，安全操作规程，和安全管理规定；从行动上认可，并严格执行（Action）安全规程和规定。自己先做到“知行合一”，并确保队友也重视安全，遵循安全要求。这个AAA理念可以让我们从意识和思想上统一，步调上一致，行动上规范和可靠。“人”、“认知”和“行动”是保障生产安全的关键要素，遵守安全生产法，当好第一责任人！安全从我做起！我为安全，安全为我！——姜毅

研究背景丙泊酚（2,6-二异丙基苯酚，化合物8）是一种用于麻醉和重症监护医学的静脉药物。在Covid-19大流行的高峰期，重症监护患者需要长时间持续输注丙泊酚镇静剂来帮助他们呼吸，需求量大于供应量，所以其重要性变得更加明显。【传统方法面临的挑战】丙泊酚的低成本、低利润率和制造难度阻碍了制药公司的扩大生产；苯酚与丙烯气体在路易酸催化下的傅克烷基化制备丙泊酚的方法已经被广泛的报道。然而，苛刻的反应条件、差的区位选择性和繁琐的精馏使得该方法对于丙泊酚的连续流动多步合成缺乏吸引力。【新工艺优势】研究者着手开发这种通用药物的可扩展连续流合成，以生产这种有价值的原料药；考虑到丙泊酚作为乳剂静脉注射给患者，新的合成方法可提供高纯度(≥99.5%)的原料药。本报道采用对羟基苯甲酸作为原料来提升傅克反应的区位选择性，报道了一种高效的两步连续流动化学叠缩工艺制备高纯度的丙泊酚的方法。图1. 连续流新工艺流程图研究过程一. 傅克反应的区位选择性及研究结果由于4-羟基苯甲酸的低溶解性，研究者转用4-羟基苯甲酸甲酯作为研究底物。尽管如此，随着反应的进行，溶液的粘度仍会显著增加（与进料罐溶液相比），所以增加一股进料，将甲苯通过T型混合器引入反应器出口，以避免反应器通道内局部压力过高。表1. 第一步傅克反应的连续化设计和研究结果研究结果表明：将之前文献报道的间歇反应条件在连续流动反应器上进行了测试，并没有得到良好转化的预期产物（Entry 1，表1）；增加硫酸的当量浓度会增加反应的转化率，但是停留时间的减少并不会促进反应（Entry 2-4，表2）；筛选温度和停留时间参数，以确定最佳反应条件，但由于起始原料或产品的分解，增加温度和停留时间会导致总体产率的降低（Entry 5-8) ；参数优化产生了两组适合进行第一步反应的条件：56°C，120分钟（Entry 2）和120°C，5分钟（Entry 8）。直接比较相同连续流动条件（Entry 1 & 2）与其间歇反应对比（Entry 9 & 10），也可以证明以连续方式制备丙泊酚第一步中间体的优势。二. 第二步脱羧反应的连续流工艺研究图2. 第二步脱羧反应连续流工艺流程研究者继而转向第二步脱羧反应的连续流工艺研究，优化设置双泵进料系统，其中一个进料7的混合溶液，另一个进料氢氧化钠水溶液。1. 溶剂选择在两相脱羧过程中，需要一种醇类溶剂作为水相和有机层之间的相转移剂。对甲醇、乙醇和2-乙氧基乙醇进行了筛选。由于脱羧所需的高温条件，2-乙氧基乙醇是最佳的溶剂，且可以避免堵塞的发生。2. 工艺优化在甲苯：2-乙氧基乙醇为1:1作为混合溶剂产生的转化率最高，当反应在180°C下进行，停留时间为30分钟时，反应未达到完全转化（Entry 1，表2 ）。随着温度逐渐升高到200°C，NaOH的量增加到6当量，35分钟后原料几乎完全转化（Entry2-4，表2 ) 。表2. 脱羧反应连续流工艺优化结果三. 两步的叠缩工艺在以上实验结果的基础上，进而研究了这两步的叠缩工艺。将第一步的反应混合物收集到接收罐中，在其中稀释并丢弃含水酸层。然后用甲苯/2-乙氧基乙醇（至0.67 M）稀释有机层，随后将其与NaOH水溶液一起泵入T型混合器，继而进行脱羧步骤继续以73%的分析产率生产丙泊酚。图3.两步的叠缩工艺及放大流程图作者使用60 g起始原料4-羟基苯甲酸甲酯 8 将该叠缩工艺重复放大几次，可以73%的核磁共振产率和49%的分离产率稳定地得到丙泊酚3 (≥99.8%纯度）。实验总结连续流有机合成凭借其各种优势带来了研究、开发和制造的模式转变，学术界和工业界都描述了其在活性药物成分（API）制造中日益重要的作用。研究者报道了一种使用连续流动化学生产丙泊酚的多步骤工艺。五步工序的放大步骤（两个连续流动化学合成、两个半连续的提取方法和一个纯化步骤）提供了高纯度的丙泊酚。该工艺将两个连续流化学步骤进行叠缩，使用简单、廉价且易于获得的试剂，最大限度地减少了两步傅克反应中形成的杂质数量，为这种广泛使用的活性药物成分提供了一种可行的方法。该方法将傅克反应和脱羧反应进行工艺强化，傅克反应的反应温度达到120℃，停留时间5分钟；脱羧反应将所有反应体系（水和2-乙氧基乙醇）加热到沸点（200°C）以上，提高反应速率和转化率，停留时间为35分钟。参考文献：Org. Process Res. Dev. June 23, 2022

背景介绍微波辐照可将热量快速传递给化学反应，是加速高温化学合成反应的有力工具。但微波化学的发展一直受到缺乏专用的标准化设备的阻碍。共振单模腔的出现为微波化学的“黄金时代”奠定了基础。这些设备现在是大多数学术和工业实验室的常规工具，但也存在一些挑战。挑战法律允许的兆瓦频段从根本上限制了腔体尺寸，阻碍可扩展性；随着共振单模腔内反应的进行，介电性能和共振频率随温度和分子组成而变化。解决方案对共振单模腔设备的两个难点，可由连续流动化学结合可调谐固态微波振荡器（SSOs）来解决。SSOs被称为 “阻抗匹配” 或 “自动频率调谐” （AFT），用于校正最佳微波频率，确保吸收/反射微波功率的比率在微波反应过程中达到最大。作为一种为通信开发的技术，SSOs精确地将所有输入功率分配到微波频率的窄带，具有高度的控制和可调性。下面小编将为大家介绍相关研究案例：烷基咪唑型离子液体制备中的应用案例介绍离子液体的用途非常广泛，但作为溶剂或电解质的离子液体的使用受到价格或漫长制备过程的限制。比如基于咪唑的离子液体，需要几天的回流反应时间和更耗时的纯化分离时长。Westman首先观察到烷基咪唑季铵化的微波加速反应，可以在几分钟内完成反应，而不是常规加热条件下的几小时（或几天）。作者认为，微波-连续流技术，特别是AFT-微波提供的控制和节能加热的优势，可以为离子液体的合成提供通用、可放大生产的平台。并报告了使用商业AFT-微波流动反应器进行咪唑盐的研究和放大合成，该方法适用于多种前体，产品收率高达97%。1. 工艺流程设计：图1. 离子液体的制备流程图2. 温度对离子液体收率的影响针对上图离子液体的制备，作者首先研究了温度控制模式，其中系统根据检测到的出口温度“在线”调整微波的功率。最小1.4 mL−1（RT=2.1分钟），需要150°C才能达到完全转化率和97.5%的产率（Entry1-4) 。就再现性而言，该过程具有高度鲁棒性（Entry 4 vs 9）。图2. 小试中温度对离子液体收率的影响流速较慢，停留时间较长（Entry 5−8） 所得产品颜色有所加深显色。且在较高的反应温度条件下，观察到收率略有下降，这是由于反应伴随着副产物NMI氢溴酸盐的竞争形成，且过高的温度促进了逆反应。3. 底物拓展作者继而拓展了该微波流动反应器在该类反应上的应用底物范围，可制备多种离子液体产物（如下图）。表3. 不同底物的拓展研究4. 放大研究研究者使用更大体积的螺旋管放大反应，用足够高的流速来防止液滴下沉，并减少反应器管中央部分和出口传感器之间的温差和响应延迟。这使得温度控制模式运行稳定，从而大大简化了条件优化。在这里，使用HPLC泵泵送纯试剂，并使用第三个泵泵送额外的乙腈流，以简化设置（表7）。在150°C下连续运行可获得600 g/h的生产率。图2. 工艺放大流程及运行结果实验总结这种自动频率调谐单模微波连续流反应器是合成烷基咪唑盐作为离子液体/离子液体前体的强大平台，其近定量产率为100−600克/小时；通过频率调制、微波功率操作模式和调节流型解决了包括粘度变化、介电性能变化和反应过程中的相分离的难题；在低流速和CSTR型条件下，在输入功率小于40 W的情况下，烷基咪唑盐的产率高达97%；初级烷基溴化物、碘化物、磺酸盐和活性氯化物都适合以高产量和短停留时间（小于3分钟）交付产品，但β-支链基团的引入可能会降低产量；在高流速和塞流式条件下，自动温度控制模式提供了良好的控制，并以高产率获得预取的产品。参考文献：Org. Process Res.July 11, 20228月22-26日康宁AFR将参加在德国法兰克福举办的ACHEMA展会，详情请关注“康宁反应器技术”微信公众号点击阅读原文查看展会详细信息。

个前言在化学合成中，每一步反应都有其独特性。对应于其独特性，化学化工研究者需要寻找合适的反应器来研究其工艺参数，实现放大生产。今天给大家介绍一篇多步反应全连续的文章。作者应用微反应器、固定床反应器以及釜式反应器杂化，实现硝化、加氢、环化、还原全连续操作，实现了Afizagabar (S44819)关键中间体的连续生产。研究背景Afizagabar (S44819) 是一种首创的、有竞争性和选择性的 α5-GABAAR 拮抗剂。由于临床研究需要相对较高的剂量，在产品的开发阶段需要生产约150kg的Afizagabar。然而，在釜式工艺放大的过程中，特别是在硝化和氢化的步骤中，安全及放大问题阻碍了产品生产的进程。图1. Afizagabar方程式研究过程Afizagabar(S44819)的合成，涉及了两个关键中间体INT15和INT23 ，如图2所示，两者经过一系列反应最终合成产品S44819。图2.  Afizagabar(S44819)合成路线INT15的合成过程：原料STM1先硝化后得到中间体11，中间体11经过Dakin−West反应、还原得到中间体13，中间体13关环、再经过硼氢化钠还原得到关键中间体INT15。本文主要介绍INT15的多步串联合成研究过程。一. 硝化工艺过程研究1. 釜式硝化工艺研究合成INT15的第一步硝化，釜式工艺是以硝酸-硫酸混酸为硝化剂，反应时间50−90分钟。但当温度升高，会生成危险的二硝基衍生物而安全风险大。硝化反应放热量大，步骤本身的反应热存在安全风险。而且后续步骤的反应热也存在安全风险。从DSC数据可知(图3)，中间体11和中间体12的分解能量非常的高， (ΔHINT11 = −745 J/g, onset: 205 °C; ΔHINT12 = −1394 J/g, onset: 187 °C)，如果发生分解那么后果将会变得非常严重。图3. 中间体11和中间体12的DSC谱图2. 微反应连续硝化工艺研究作者对传统的硝化工艺进行了重新设计，使用微反应器代替间歇釜来实现硝化过程。图4.连续流硝化反应作者选用硝酸（HNO3）和冰醋酸（AcOH）作为硝化剂，对连续反应条件做了优化。通过实验得到硝化步骤的操作参数范围为：温度为35~45℃，停留时间30S，流速范围为1-6mL/min，反应转化率接近100%。该连续流工艺与传统釜式工艺相比：连续流微反应反应时间大大缩短（由釜式50−90分钟缩短到30秒）；连续流无低温操作，节省能耗（微反应可以在35~45℃下进行，釜式在-65°C下进行）；反应可控性好，易于放大；消除了二硝的产生，生产的安全性大大提升。二. 固定床加氢过程研究图5. 氢化步骤反应方程式针对INT12加氢的过程，作者采用了固定床工艺。作者选用Pd/Al2O3做为催化剂，在固定化床式加氢反应器中进行反应，通过加入HCL将INT13分批成盐的方式解决其不稳定的问题。并且，作者打通了微反应器硝化和固定床反应器氢化的两步连续过程。同时，为了减少单元操作和溶剂置换工序，作者对氢化、关环以及还原步骤的溶剂进行了优化。表1.不同溶剂对氢化和环化反应的影响研究发现，使用四氢呋喃/二氯甲烷/乙腈体系不仅有很高的氢化以及环化的转化率，而且可以将硝化、氢化、环合以及还原工序串联，实现连续化生产。多步反应全连续，溶剂的选择往往是成败的关键。三. 多步串联合成中间体INT15图6. 连续串联合成中间体INT5工艺流程图作者选用微通道反应器、固定化床加氢反应器、釜式反应器杂化的方式，经过溶剂筛选、工艺条件优化，将硝化、氢化、环化、还原反应步骤串联，中间不经过分离，实现了多步反应的全连续（图6）。多步全连续工艺不仅可以减少操作步骤，而且生产效率大幅度提高。串联后，实验室规模稳定运行5小时，并以11.95g/h的通量得到97.1%纯度的INT15。实验小结连续流技术改变了药物研究的时空产率，有了更广的参数窗口。与在线分析仪器的良好的兼容性，可以更好地实现自动化和智能化，有助于提高研发效率和快速转化，从而获得更好的技术优势；微通道连续流技术，由于其较低的持液量、强大的传质和换热能力，对于在传统间歇生产模式下具有安全风险的反应，例如涉及剧毒试剂、不稳定中间体的反应，具有较好的优势；此外，连续流生产是降低API合成工艺放大的有效工具，可以更快地应对市场变化，节省中试放大成本，提升企业的竞争力。参考文献：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1223−1235编者语康宁反应器模块化的组装方式和开放的接口，非常适合与其他类型的反应器、在线检测设备以及后处理装置联用。康宁反应器无缝放大的技术，可以帮助客户实现更高效的工业化生产，尤其是硝化、加氢、重氮化、卤化等危险反应工艺。在过去的几年中，康宁已实施了多套杂化的多步连续工艺，帮助客户实现了传统间歇反应釜工艺向连续流技术的升级和改造，取得了非常好的社会效应和经济效应。

7月-8月会议计划“接天莲叶无穷碧，映日荷花别样红”，夏日美景不可错过。随着疫情管控逐渐明朗化，线下相聚也指日可待啦！康宁afr特邀广大朋友们在南京、杭州或苏州见面聊一聊！赶快预约下面会议，我们等您来！以下会议您均可直接扫描下方二维码通过康宁afr进行报名！17月17日上午  南京 2022精细化工连续化工艺开发及连续流技术研讨会由江苏省化学化工学会、南京师范大学化学与材料科学学院以及北京中科安化主办的2022精细化工连续化工艺开发及连续流技术研讨会将于7月16-17日在南京师范大学仙林宾馆召开。康宁afr技术销售经理何涛将参加该论坛，并作题目“康宁连续流技术助力医药、精细化工高质量、绿色发展”的报告。会议详情介绍：会议正在火热报名中，欢迎您点击下方图片了解会议详情并报名参会. 27月23日下午  杭州 2022制药和精细化工反应安全技术交流研讨会由中国化工企业管理协会主办的2022制药和精细化工反应安全技术交流研讨会将于7月23-24日在杭州众安华纳假日大酒店召开，康宁afr连续流技术培训中心主任伍辛军博士将应邀参加大会，并于23日下午做“本质安全连续流技术，助力化工行业高质量发展”的报告。会议详情介绍：会议正在火热报名中，欢迎您点击下方图片了解会议详情，并报名参会.38月20日上午  苏州首届博腾创新制药技术峰会由博腾股份和同写意新药英才俱乐部联合主办的“首届博腾创新制药技术峰会”将于8月19-20日在苏州的金鸡湖凯宾斯基大酒店召开，康宁连续流技术培训中心主任伍辛军博士将与多位院士级专家共同参会会，并于20日上午做“微通道反应器技术在连续制药中的应用”的报告。会议详情介绍：会议正在火热报名中，欢迎您点击下方图片了解会议详情，并报名参会.48月20-21日  杭州 2022催化技术论坛暨中化企协医药化工专委会低碳催化技术专家委员会（筹备会）由中国化工企业管理协会和浙江工业大学主办的2022年催化技术论坛暨中化企协医药化工专委会低碳催化技术专家委员会（筹备会）将于8月20-21日在杭州城北瑞莱克斯大酒店举办。康宁反应器技术经理梅东海将于20日下午在同期举行的第五分会场-高端精细化学新品种绿色合成技术及工艺论坛作技术应用报告；我们将在会议现场a18展位展出康宁g1hybrid+zaiput在线液液分离一体化工艺开发平台。会议详情介绍：会议正在火热报名中，欢迎您点击下方图片了解会议详情或直接扫描图片二维码报名参会。温馨提示疫情影响虽然逐渐减弱，但仍不可忽视，有关上述会议地点受当地政府管控，请您参会前务必与会议组织方确认出行可行性。同时夏日炎热出行请您携带一定的消暑物品，注意预防中暑。如有因疫情等不可抗力影响会议延迟或取消的情况，主办方会务组将第一时间通知参会人员，请随时关注“康宁反应器技术”微信公众号动态更新。

2022年7月7日，徐州工业职业技术学院宣布成立化工本质安全连续流技术研究中心。徐州市发改委创新和高技术发展处副处长郑鹏与徐州工业职业技术学院院长刘莹共同为研究中心实验室揭牌。该研究中心是康宁反应器技术有限公司在江苏省与高职院校合作建成的第一个实验室，配有康宁星云教学平台和G1反应器，将承担连续流技术教学、应用研发和化工教学改革的多重任务。化工本质安全连续流技术研究中心揭牌精彩瞬间现场研讨会徐州工业职业技术学院院长刘莹教授、副院长鲍桂楠研究员、化工学院院长张雷博士，新沂市应急局副局长王雷先生，康宁反应器有限公司技术中心主任伍辛军博士、技术培训中心副主任&总裁助理卢佩骏女士，江苏应急安全产业集团董事长孙先锋先生以及江苏南方永磁科技有限公司、山东汉峰新材料科技有限公司、江苏诺凯特科技有限公司等企业代表参加仪式及现场研讨会。化工本质安全连续流技术研究中心成立现场研讨会现场研讨会由徐州工业职业技术学院鲍桂楠副院长主持。徐州工业职业技术学院院长刘莹教授、康宁反应器技术有限公司连续流技术中心主任伍辛军博士、江苏应急安全产业集团董事长孙先锋先生分别做会议报告。刘莹 教授徐州工业职业技术学院院长”化工本质安全连续流技术研究中心既立足我省提高化工本质安全水平的迫切需要，也是助力全省化工产业高质量发展的内在要求。对于有效整合产、学、研、用各方面的资源，提升我省的化工本质安全水平，遏制化工领域重、特大生产安全事故的发生有着十分重要的意义。我校将与各共建单位紧密合作，高标准建设化工本质安全连续流技术研究中心，打造化工本质安全的样板，实现学校与行业企业的共建、共商、共享、共赢，为培养更多的化工本质安全人才提升化工安全行业人才的职业素养、增强化解重大化工本质安全风险的能力提供重要的智力支持和平台的保障。“伍辛军 博士康宁连续流技术培训中心主任“康宁微通道连续流反应器技术，被认为是本质安全的创新化工生产技术。该技术经过20年的发展，在医药、化工、先进材料等领域的研发和生产应用，已经取得了十分可喜的成绩，受到国务院安委会、应急管理部、发改委、工信部、中国石化联合会、中国化学品安全协会、化工生产企业等部门和单位的高度重视。随着用户数量的增加，本质安全连续流技术的教育和人才培养成为化工行业的迫切需求。13年前，康宁就和麻省理工大学、康奈尔大学等欧美高校在连续流技术应用和人才培养方面开始了合作。可喜的是，国外高校的教授十分愿意将获得的教学经验与国内的高校、高职院校分享。该技术研究中心的建立具有重要的意义。研究中心做好教学和企业员工培训的同时，将为江苏省的化工、制药以及新材料等企业进行产学研合作，为企业提供本质安全连续流工艺开发技术服务，服务江苏以及中国化工的高质量创新发展，从源头帮助企业降低安全风险、提升企业的生产技术水平。康宁承诺对研究中心的建设和发展，在硬件和软件方面提供最大的支持。”徐州工业职业技术学院是江苏省省属公办全日制高校、中国特色高水平专业群建设单位、江苏省高水平高职院校建设单位。学校连续四次荣获“全国高等职院校服务贡献50强”，连续两次荣获“全国高职院校国际影响力50强”。学校设有材料工程学院、化学工程学院、机电工程学院、建筑工程学院等13个教学单位，39个招生专业。学校师资力量雄厚，多年来一直坚持校企合作、产教融合，已为社会培养、输送了近七万名专门人才。

6月24日，来自国内五省自治区和湖北省近百人的危化品企业监督管理者、化工专家、企业负责人和嘉宾，在宜昌参加全省危化品安全监管工作座谈会暨新技术应用推广现场会。推进微反应技术应用近几年，由于国家环保安监政策的要求，化工产业从东部沿海地区向中西部转移，湖北是要的承接省份之一。这些转移的企业有些涉及危化工艺。因此，中西部地区也承受着巨大安全生产压力。为此，湖北省应急管理厅早几年就进行了布局。省应急厅前后几次带领省内专家及重点企业走访浙江、江苏、山东，考察微反应连续流技术。同时，省应急厅多次召开危化品安全生产技术交流会，并在省内进行微反应连续流技术的应用试点。21年，明确要求新建硝化等5类重点监管危险工艺装置要进行微通道和管式反应等连续反应设备。此次会议，省应急厅邀请了多家微反应器技术提供商到场，对连续流技术应用成果和经验进行了总结与交流。企业现场技术交流会6月24日上午，参会者来到了长青（湖北）生物科技有限公司参观该公司使用微通道连续流技术实现重氮化反应的生产现场。长青（湖北）生物科技公司是江苏长青农化股份有限公司的下属企业。早在202年，康宁反应器技术就帮助江苏长青农化股份有限公司（江苏南通）了硝化项目的连续流技术改造。长青（湖北）生物科技公司交流会现场应湖北应急厅和长青农化的邀请，康宁反应器技术有限公司的副总裁贾柏峰先生和总工程师欧阳秋月先生，在现场向专家们仔细汇报了江苏长青农化股份有限公司的硝化项目的连续改造过程，同时介绍了康宁微反应器技术在危化品研发和生产中的技术优势及近几年在全球取得的成果。贾柏峰介绍到：“江苏长青农化股份有限公司的硝化项目，从康宁G1实验室反应器进行工艺开发到G5工业化反应器（单台年通量1万吨）安装开车，只用了6个月。至今，整个装置运行超过6个月，生产安全平稳，产品质量稳定。江苏长青农化升级后的该硝化微反应工艺，反应时间从釜式的10小时缩短到6秒，反应体积从30立方釜式总体积减少到现在的2.4升, 从在线的反应液体积上看，微反应技术实现了该硝化工艺的本质安全生产。同时，该项目占地面积减少70%，实现无人化自动化生产，基本消除了人为因素造成的不安全风险。该项目G1小试结果直接放大到G5工业化生产，再次验证了康宁反应器从小试到生产的无缝放大，为客户节省了大量的时间成本和中试成本。”贾柏峰接着说：“今年是康宁全球反应器技术和产业的20周年。康宁在全球已拥有600多家客户，已经成功落地了100多套高通量-微通道工业化生产装置。特别是在大家关注的危险化学品生产领域，比如，硝化、重氮化、磺化、氯化、氟化和氧化等工艺。目前，数十套年通量万吨级的康宁微反应生产装置在运行中，有的万吨级装置已经连续运行超过4年，每年的连续运行时间超过8000小时！”聚焦本质安全，赋能客户创新欢迎关注”康宁反应器技术“微信公众号联系我们，我们将竭诚为您服务！

前言本应用展示了Corning Advanced-Flow Reactor流动化学反应器与Agilent Infinity Lab 在线液相色谱结合使用的能力。概要本文将主要介绍应用康宁低流量连续流微反应器对乙酰基水杨酸（阿司匹林）的水解反应进行研究。通过对反应工艺的参数改变，结合在线安捷伦LC数据分析，可以实时优化反应条件，获得最佳反应结果。图1.乙酰基水杨酸水解反应方程式研究过程一. 实验仪器Corning AFR：低流量反应器（LF）Agilent 1290 Infinity II HPLC 在线检测系统二. 实验方法Corning AFR 是一种可灵活调整的模块化微反应设备，具有独特的康宁心形结构专利设计，可将反应物高效混合及换热以优化反应。图2.反应流程装置图对于所有实验：换热器设置为 86 °C；乙酰水杨酸的浓度为 0.016 M；硫酸的浓度在 0.16、0.375、0.75 和 1.5 M 的浓度范围内变化。停留时间及相应的反应器进料流速变化见表 1。表 1. 乙酰水杨酸和硫酸停留时间和进料流速三. 分析方法作者使用Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18,4.6 × 50 mm, 1.8 μm色谱柱，流动相为A:水 + 0.1% 甲酸 ;B: 乙腈 + 0.1% ，柱温50℃，分析流速2ml/min，暂停时间1.5min，进样体积1 μL 。产物从反应器流出后直接注入到液相色谱仪。取样速度：100 μL/min；等待时间：3.6 秒。每个实验条件时间点，需要系统达到稳态条件。在线 HPLC监测进程中，一旦相关目标分析物在峰面积百分比一致达到稳定，就会记录并分析相关数据。四、结果分析与讨论1. 为确保该反应条件设置能够生成高质量数据，将 0.2 mg/mL 乙酰水杨酸和水杨酸的混合物从Corning LF反应容器泵送到 Agilent Infinity Lab Online LC ，每 3 分钟抽取一次样品并立即进行分析。乙酰水杨酸和水杨酸的峰面积精度分别为 1.1% 和 1.3%，保留时间精度分别为 0.07% 和 0.06%（图 3）图3.乙酰水杨酸和水杨酸HPLC图2. 从Agilent Infinity Lab Online LC的结果从直观上可以快速分析：（A）开始与乙酰水杨酸的反应 （B）大约一半的乙酰水杨酸已经水解为乙酰水杨酸（C）几乎完全反应。图4. 间歇式酸催化水解乙酰水杨酸的研究进展【编者语】流动化学与在线检测最大的优势在于：反应进程一目了然，可以快速改变反应条件； 一次实验可以得到多组反应工艺参数；参数优化后，通过在线检测控制产品质量；康宁反应器可以与多种在线检测设备相结合（红外、拉曼、液相、核磁等）3. 为了优化反应，更仔细地考察停留时间和酸浓度。改变物料在Corning LF反应器中的停留时间，相应地修改了输送硫酸和乙酰水杨酸溶液的注射泵流速（表2）。乙酰水杨酸的温度和浓度分别保持恒定在 86 °C 和 0.016 M。从连续流反应器流出的产物连接到在线 LC 系统，每 3 分钟抽取一次样品。当分析物和产物的面积百分比恒定时达到稳定状态。表2 . 停留时间和LC在线监反应组分的组成及杂质含量4. 综上本实验应用展示了康宁AFR卓越的传质和传热效率，使得反应条件改变响应更及时，无放大效应，易升级放大；采样和结果分析通过安捷伦在线 LC 监控软件进行记录，以本质安全、高效经济的方式实现实验条件监控的完全自动化。总结康宁微反应器不仅可以与LC连用，还可以与Spinsolve 系列NMR 分析仪器连用；对两相或多相液体反应结合Zaiput系列分离器可实现在线分离；连续流反应器与在线检测设备相结合，可以实现药品的快速工艺优化；智能化全连续药品生产已成为可能。参考文献：Agilent Technologies application note, publication number 5994-3528EN, 2021.★康宁一体化合成平台★康宁专注于微反应技术的创新，同时与世界一流创新团队紧密合作，打造“微反应+微分离+在线检测”- 连续化学反应快速筛选平台。该工艺平台自动化程度高，反应结果瞬间可知。康宁反应器开放的系统可以与众多PAT设备以及分析软件链接。可对工艺条件进行快速筛选，在短时间内建立强大的化合物库。欢迎您联系我们，共同探讨最新合成技术!康宁“微反应+微分离+在线检测”一体化合成平台

6月16日晚7点，由中国农药工业协会和康宁反应器技术有限公司联合举办的“绿色创新合成、分离技术在农药产业转型升级中的应用”技术交流会，将在中国农药工业协会官方微信公众号直播大厅举行。欢迎您关注“康宁反应器技术“公众号点击阅读原文了解详情并报名参会！背景硝磺草酮（通用名：mesotrione；商品名：Callisto）是先正达成功开发的HPPD抑制剂类除草剂中的领军产品。硝磺草酮结构式硝磺草酮的常规合成方法是1,3-环己二酮和2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯酯化后再重排反应制得。前人对该合成工艺做了很多优化工作，但大都是基于釜式基础上的改进。浙江工业大学的研究人员基于前人的研究基础上成功地开发了全连续酯化-重排合成硝磺草酮的工艺，并实现了丙酮氰醇的无害化处理，总收率为90.5% ，纯度 > 99% 。该工艺实现了多步安全连续化反应，提高了酯化反应速度（20s vs.釜式3h）和总收率（较釜式提高3.9%）。本文将为您简单介绍相关内容。研究过程一. 从反应机理出发，分解研究内容从下图的反应机理可以推测：初始物料1,3-环己二酮经历酯化、重排后得到最终产物。图1. 反应机理作者重现了釜式工艺，也验证并认可上述反应机理。基于此，研究人员分步研究了酯化反应和重排反应连续化的可行性。二. 溶剂研究前人研究的釜式工艺中，大多溶剂不能完全溶解反应物或中间体。为了避免由于体系存在固体堵塞反应通道，作者首先对溶剂做了优化，重点研究了烯醇酯在各种溶剂中的溶解度以及不同溶剂对重排反应的效果和影响。经研究发现烯醇酯在乙腈中的溶解较高，且乙腈条件下酯化和重排的分离产率较高，因此选择乙腈作为连续流反应溶剂。三. 酯化反应连续化研究1. 酯化反应阶段釜式工艺问题：不安全，反应放热剧烈，有安全风险；时间长，反应物未完全溶解在溶剂中，且需要缓慢加入三乙胺，反应时间长（3 h）；副反应，反应过程中产生不稳定中间体，易发生副反应；收率低，反应物转化率、收率较低。2. 连续流工艺，非常适合中间体不稳定的反应，具有以下优势：反应安全，传热效率提高，可以迅速移走反应过程中的热量，提高反应安全性；时间变短，精准控制物料，物料混合效率高，反应时间可大大缩短；减少副反应，可以精确控制反应温度，减少或消除副反应；收率提高，通过优化反应条件，使反应完全高效，提高收率。3. 连续酯化工艺流程图2.酯化连续流工艺如上图作者将2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯溶解在乙腈中配成一股物料，在乙腈中加入1,3- 环己二酮和三乙胺配成另外一股物料，进行预冷/预热后，通过一个三通混合，注入管式反应器。在水浴中进行延迟循环后，将反应液收集在 -20 °C 的预冷容器中，用过量的乙腈搅拌淬灭反应。作者优化了反应条件，发现在酯化反应中停留时间是影响收率的关键因素，时间过长产物发生副反应的可能性增大，三乙胺需要过量。最终确定了反应温度为20℃，反应时间20 s。分离收率99%，纯度98.6%。四. 重排反应连续流工艺的研究1. 重排反应阶段釜式工艺的主要问题是酯化反应产物烯醇酯易发生副反应，由于釜式工艺温度很难精准控制导致副反应的发生。2. 连续流工艺可以精确控制反应条件，最大程度上减少副反应的发生。并且其相对密封的反应体系也有助于解决当前工业生产中的毒性试剂接触性安全问题。3. 连续重排反应工艺流程图3.重排连续流工艺如上图作者将烯醇酯、乙腈溶液和乙腈、三乙胺、丙酮氰醇溶液，经过管道进行预冷/预热后，通过T形接头注入管式反应器。在水浴中经过延迟反应，将反应液收集到-20 °C 的预冷容器中，用过量的乙腈搅拌淬灭反应。作者同样做了条件的优化，该重排过程中反应温度对收率的影响较大，最终选择反应温度为25 °C，停留时间为252min，收率为91.3% ，纯度为99.3% 五. 全连续工艺图4.全连续流程如图4所示，为了充分发挥连续流动反应的技术优势，研究人员设计了全连续流动酯化重排制备硝磺草酮的工艺。由于丙酮氰醇有毒性，需要进行处理以降低对环境的影响。研究者参考文献选用次氯酸钠和丙酮氰醇反应。次氯酸钠溶液，经预冷/预热管道泵入带有反应混合物的管式反应器，40 °C下反应30min。酯化-重排和丙酮氰醇淬灭3步反应温度分别为20 °C、25 °C 和40 °C，停留时间分别为20s，252min，30min。表1.釜式工艺和连续流工艺对比综上采用连续流工艺发现：酯化反应时间和总反应时间显著减少。纯度和分离收率都有所提高。此外，还增加了丙酮氰醇的无害化处理。研究结果研究人员开发了一种连续合成硝磺草酮的新工艺；该方法提高了反应效率，减少了酯化后处理操作，降低了成本，减少了连续流工艺中重排副产物；此外，采用连续流工艺可以强化传热，避免操作人员过多接触丙酮氰醇，提高了工艺安全性；该工艺酯化收率为99% ，重排反应收率为91.3% ，纯度分别为98.6% 和99.3% 。酯化连续重排合成硝磺草酮的分离收率为90.5% ，纯度> 99%。参考文献：Journal of Flow Chemistry 12, 197–205 (2022)编者语全连续合成一直是近几年农药先进工艺研究非常热门的话题，但是实现全连续的工业化生产的例子却凤毛麟角。康宁反应器无缝放大的特性有利于连续化生产的快速实现。同时连续化生产技术是一项综合的科学技术，离不开连续化合成、分离、提纯等生产工艺技术、PAT分析技术、专业技术培训等各个方面的进步与发展。更离不开企业在相关技术的投入与支持。为了让更多的农药企业了解连续合成工艺和分离技术的应用与进展，6月16日晚7点我们特邀浙江工业大学化学工程设计研究所所长姚克俭教授与康宁AFR项目经理周太炎先生，在线畅谈农药绿色工艺研究和自动化分离技术等话题！欢迎您点击阅读原文或拨打400-812-1766联系康宁反应器技术了解详情。

第三十五届欧洲精细化工展览会（ChemSpecEurope）于2022年5月31-6月1日在德国法兰克福顺利召开！康宁反应器技术欧洲团队参加了此次展会并在现场设有展位。展会现场此次展会，康宁AFR展位上展出了康宁G1反应器及ZaiPut在线分离产品等连续流技术解决方案。康宁欧洲团队就本质安全、绿色先进的连续流技术在具体应用中的实际问题与现场参展客户进行了深入的交流。获得了客户的关注与好评!Chemspec europe现场照连续流技术在欧洲正大有可为!在欧洲，面对疫情和俄乌冲突引发的原料供应挑战，精细化工企业在追求绿色、高效、安全生产的同时，更加注重产业链的稳定和新产品的创新。因此本次大会绿色环保先进技术、可持续发展、数字化、智能制造等话题成为热门话题。来自康宁-烈日大学认证实验室的 Jean-Christophe M. Monbaliu教授在制药报告大厅做了主题为Advances toward intensified and low environmental footprint flow processes的报告。Monbaliu教授主要分享了如何应用连续流技术开发绿色合成工艺降低碳足迹的。他提到以康宁反应器技术为代表的连续流技术具有低持液量、连续可控、高度自动化以及从实验室到生产的无缝放大，这些技术优势有助于绿色工艺技术的进步，减少环境影响，促进高精度的连续化、智能化生产。报告引发了在场专业观众的热烈讨论。连续流技术已经成为精细化工、制药行业绿色、智能发展的最优选择之一。欧洲精细化工展欧洲精细化工展览会（ChemSpec Europe）是欧洲精细化工和特种化学品行业的规模最大的展会，每年举办一次。本次展会来自28个国家的制药、农药、聚合物、香精香料、染料、助剂以及电子化学品等细分行业的约270家参展商在展会上进行了展出。虽然规模较上一届（379家展商）有所变小，但参展专业人士的比例有所增加。

背景连续技术在药物合成中的应用已经成为目前新药开发和快速生产并交付产品的重要手段。在实际的实验室研究和工业化放大过程中，针对工艺不同阶段的目标和难点，结合自身设备情况，选择不同的反应设备进行混搭，往往可以达到1+1大于2的效果。在上周结束的2022制药产业可持续发展高峰论坛直播中，来自广东莱佛士制药技术有限公司联合创始人周章涛博士在他的“药物连续流开发和产业化实战”报告中，为大家分享了他们在百公斤级连续流生产中，利用微通道反应器和玻璃夹套釜进行混搭，获得很好的结果。本文，小编将为大家简单介绍，如果您想要了解更详细内容，欢迎您关注“康宁反应器技术”公众号点击阅读原文，或者直接在文末留言联系小编，观看直播回放。【编者语】康宁反应器模块化的设计、灵活的组装方式以及开放的接口，保证其可与多种反应、萃取、分离、在线分析等设备联用。一.“短、平、快”的微通道反应器+釜式反应器的混搭—硝化反应案例利用康宁G1反应器高效传质和传热的特点解决该硝化反应过程的高温、安全和反应效率问题，反应后期阶段则选用夹套反应釜来进行。 该混合工艺“短、平、快”地达到了小规模生产的目的。使用连续流技术，硝酸和硫酸用量均降低约30%左右，反应时间从6h缩短到1min，且产品纯度从97-98%提到到了>99%，实现了数百公斤的产品的生产和交付。二.简单低成本的微通道反应器+自制光源混搭—光催化反应案例该反应是一个光催化的E/Z构型翻转反应。由于康宁G1玻璃反应模块是由具有超强稳定性和光学特性的康宁玻璃制成，可以灵活搭配各种光源，周博士团队将自购Led灯带缠绕在康宁G1玻璃反应器上提高了反应效率（间歇釜：6h v.s. 连续流：10min）和反应收率（提高10%）。【编者语】使用康宁反应器和其他设备进行联用，是快速解决实验或生产问题十分有效的办法，充分地说明了康宁反应器的普适性。但如果需要放大到更大规模、实现更长时间的连续稳定运行，或者让系统适用更多类型的光催化反应，我们建议配置标准的康宁光源系统。三.微通道或固定床，实现连续催化加氢项目的工艺探索另外周博士还分享了微通道或固定床，实现连续催化加氢项目的工艺探索结果。实例：VL12项目Pd/C催化氢化微通道内还原硝基周博士也提到了固定床反应器需要特别关注催化剂的效率问题，实际操作中催化剂的使用寿命小于理论值。微通道反应器与其它设备联用，结合不同设备的优势，解决进料、反应或后处理中的实际问题是连续流工艺开发的主要思路之一。想要和周博士一样成功实现连续流工艺开发，我们建议您：首先，对反应有深入的认识，一定是建立在对反应机理（如反应反应动力学和热力学）充分了解的基础上才进行尝试。加强对反应机理的认识可以在自身经验积累和文献学习的基础上配合相关的先进技术工具（如量热仪、质谱、核磁等）；充分了解不同类型、不同品牌反应设备的优势和特点，用系统化的思维通盘考量，选择最佳的设备配置方案；多交流，除了吸收科研机构及同行研究者的经验外，与具有丰富工艺开发和工业化实施经验的设备或服务供应商进行充分的技术交流往往可以事半功倍。康宁反应器技术具有20年的国际化微通道技术应用发展的经验，可以把和欧美各大公司合作的理念传输给中国的客户。不仅具有质量可靠，性能优异的端到端的连续流系统设备。还拥有一批技术过硬，经验丰富的连续流合成工艺开发专家，帮助数百家客户实现了无放大效应的工业化稳定安全生产。欢迎您关注“康宁反应器技术”公众号，我们将竭尽所能给予您支持与帮助!

“中化新网讯 5月27日，以“安全智能，环保节能”为主题的“2022制药产业可持续发展高峰论坛”在线上举办。参会专业人士共聚云端，探讨如何通过应用先进技术来助力企业绿色可持续发展。”——节选中国化工报中化新闻网报道论坛简介大会主题报告部分嘉宾在线截图本次高峰论坛由中国医药设备工程协会主办，化工邦承办，康宁反应器技术有限公司协办。会议分为四个部分，分别是：大会主题报告、安全智能制造主题论坛，绿色环保节能主题论坛以及“制药环保人在行动”的圆桌论坛。中国医药设备工程协会常务副会长顾维军和康宁反应器技术有限公司总裁姜毅博士致开幕辞。顾副会长表示由于“双碳”目标以及原料药行业药品属性以外的监管的加强，对行业既带来挑战又带来新的发展契机，产业发展的未来一定是从资源驱动型到先进技术、先进制造和现代服务核心的技术驱动型转型。中国化学制药工业协会潘广成执行会长作“创新驱动•转型升级•高质量发展—《“十四五”医药工业发展规划》解读"的大会主旨报告。关注“康宁反应器技术”公众号点击文末阅读原文可观看大会回放！连续流技术助力制药行业可持续发展姜毅博士从行业发展的宏观角度，指出新药开发、报批量产和药品上市供应的全过程中，速度、质量、安全、可持续等环节成为新时期制药行业的关键抓手。连续流技术可以从效率、成本质量和环保等多个维度提升药品生产水品。同时他还提到人才培养是行业可持续发展的保障，未来3-5年里连续流技术教育和连续流人才是“刚需”。康宁反应器技术中心主任伍辛军博士和来自广东莱佛士制药技术有限公司联合创始人周章涛博士分别作了“本质安全连续流技术促进制药产业发展”和“药物连续流开发和产业化实战”的报告，从连续流技术先进性、制药行业应用和产业化实施等方面对连续流技术如何让促进制药行业安全、高效、高质、绿色发展做了详细解析。康宁感谢业界领导、专家、和同仁的信任和支持！康宁反应器技术将一如既往地推进连续流技术在制药行业的应用，为促进行业健康发展贡献一份力量！更多咨询欢迎关注“康宁反应器技术”公众号

康宁反应器技术收录于合集#AQL14个近日获悉，位于奥地利的康宁反应器应用认证实验室-Microinnova Engineering GmbH受Corden制药公司Chenove SAS委托，交付并投入运行了一套连续运行的模块化原料药和中间体合成装置，实现了过程的强化。系统介绍Corden制药连续运行的模块化原料药工厂图该系统可以使用多达六种液体、气体和悬浮液进料流来执行各种反应需求，并可以在自动操作的同时集成各种连续反应器技术工程数据。Microinnova的Modular Plant Design通过标准化和统一的功能交换，在基于步入式通风柜的Smart Manufacturing environment中实现多用途流程和移动安装，从而提供智能流程灵活性。欢迎您关注“康宁反应器技术”公众号了解有关Microinnova连续运行的模块化原料药工厂的更多信息。MicroinnovaMicroinnova是一家创新型公司，成立于2003年，位于奥地利。公司专注于化工过程开发、工艺设计、以及连续流中试和大生产装置的综合服务。基于关键工艺参数集控方法，Microinnova使用多种技术强化过程合成、改善下游加工和配方环节，从而提升集成工艺的整体性能。其在格拉茨的氟化工实验室，配备有康宁G1碳化硅反应器。康宁AFR-Microinnova认证实验室康宁AFR-Microinnova认证实验室成立于2021年9月15日，是康宁反应器技术在欧洲的第2家对外提供AFR应用试验和工艺开发的实验室。该应用认证实验室能够为所属地区客户提供有效的连续流化学演示、工艺可行性试验验证、和连续流合成工艺开发服务。

背景介绍三乙膦酸铝是一种有机磷类高效、广谱、内吸性低毒杀菌剂，可防治由单轴霉属、霜霉属、疫霉属引起各种病害的果树、蔬菜、花卉及经济作物。该药市场需求量较大。据文献及专利报道，合成三乙膦酸铝原药的方法是以三氯化磷、乙醇为原料，经酯化反应制得亚磷酸二乙酯（简称DEP）。DEP和氨水通过胺化反应生成亚磷酸二乙基铵盐，然后与硫酸铝进行复分解反应得到。目前市场报道产品总收率最高为95%，含量为98%。传统釜式工艺，具有诸多问题：【危险】由于酯化反应放热剧烈，易造成局部过热或系统飞温现象，存在反应失控风险；【杂质】在有水、强酸性及温度高的条件下，随着反应时间的延长，DEP极易分解，副产物多；【耗时】胺化反应工艺目前多采用滴加过量的氨水或DEP的间歇式生产方式，其造成原料的浪费且反应时间长达9h以上；【三废】原料的不充分反应造成三废排放量大，给环保处理造成困难，亦不利于绿色清洁化生产。以康宁反应器为代表的连续流微通道反应器，通过对传质与传热过程进行强化，大幅缩短了反应时间，提高了反应效率。同时显著提高了体系温度和浓度的均一性及可控性，极大缓解了局部过热或反应物浓度过大的问题，降低了副反应的发生，提升反应的本质安全性。本篇文章将为您介绍研究者重点利用康宁反应器技术在传质和传热方面的优势，开发出的条件温和、反应高效、转化率高、适宜工业化生产的绿色合成3步新工艺。研究过程一. 三乙膦酸铝的3步合成工艺图1.三乙膦酸铝合成路线连续流微通道反应器中合成中间体1图2. 中间体1的合成过程图【编者语】康宁反应器较釜式反应器具有百倍的传质提升和千倍的传热提升，反应物反应完全，并且可以快速将反应生成中间体1移出反应体系，极大降低其分解产生副产物的可能性。 2. 连续流微通道反应器中合成中间体2图3.  中间体2的合成过程图【编者语】康宁反应器可以实现对物料的精准控制，结合高效传质和传热特性，反应物可按照最佳反应比例实现高效反应，大大提高反应转化率的同时减少物料的浪费及三废的产生。 3. 三乙膦酸铝产品的合成向中间体2中滴加浓硫酸调节pH至5.5，加入0.17mol硫酸铝，于80℃保温反应1 h，降温至20℃以下抽滤，滤饼淋洗、干燥后得三乙膦酸铝为117.6g，纯度为98.8%，产品总收率为98.5%，较釜式提高3.5个百分点。二. 连续流工艺优化1. 反应停留时间的优化1.1 中间体1反应停留时间的优化A、B泵流速比设置为1:2，分别泵入微通道反应器进行反应，反应温度设为20℃，停留时间分别设为2、4、6、8、10 s，研究停留时间对中间体1含量的影响。图4. 停留时间对中间体1含量的影响从图4可以看出，在微通道反应器中，三氯化磷和无水乙醇的反应速率大幅提高，数秒内即可完成反应。随着反应停留时间的延长，中间体1的含量逐渐降低。优选反应停留时间为2s。1.2中间体2反应停留时间的优化C、D泵流速比设置为1:1.06，分别泵入微通道反应器进行反应，反应温度设为50℃，停留时间分别设为2、5、10、15、20 s，研究停留时间对中间体2转化率的影响。图5. 停留时间对中间体2含量的影响从图5可以看出，在微通道反应器中，中间体2在10s时转化率即可达到100%，合成时间从6～9 h缩短至秒级单位内，从生产效率和能耗角度考虑，中间体2的合成优选反应停留时间为10s。2. 反应温度的优化分别采用的1.1和1.2微通道反应系统和优化的反应停留时间，研究了反应温度对中间体1含量和中间体2转化率的影响。最终中间体1优选反应温度为20℃，中间体2选择反应温度为35℃。研究结果采用连续流微反应技术，在反应温度为20℃，反应停留时间2s时合成中间体1；反应温度为35℃，反应停留时间10s时合成中间体2，经复分解反应得到三乙膦酸铝，产品纯度和收率均达到98%以上。该连续流工艺与传统釜式工艺相比，速度更快，转化率更高，显著降低了副反应的发生，同时提升了安全性，符合绿色化工的发展方向。康宁反应器无缝放大的技术优势，有助于帮助企业快速实现工业化生产，减少中试的时间和资金成本。欢迎您关注“康宁反应器技术”公众号，了解连续流工艺开发及工业化实施详情！参考文献：现代农药  2021年第20卷第5期,17-18页

背景介绍近期，阿斯利康公司药物研发部门的Eleonora等人对抗肿瘤药AZD4635的合成工艺进行了优化，通过引入连续流氧化以及在线气液分离和在线监控技术，完成了该原料药的合成。连续流技术的引入，将工艺从传统的5步反应缩短为3步，总收率提高了4个百分点。其中亮点多多，请随小编一起了解一下他们的研究细节吧！现有的工艺合成AZD4635需要5步反应，虽然实现了6.5kgAPI的合成，但是该工艺步骤繁琐，且需要使用Pd、Ir等贵金属催化剂。图1. 3步合成新工艺与现有5步合成工艺对比新工艺只需三步即可得到最终产物。且使用价廉物美的氧气作为氧化剂，大大节省了原材料成本。氧气是一类十分清洁的氧化剂，廉价易得，且反应不产生副产物。然而，氧气也是一类助燃剂，在间歇釜条件下，极易因为静电或者局部过温，发生燃烧甚至爆炸等事故。所以化工行业有“宁做十个还原，不做一个氧化”的说法。连续流技术的应用，可以通过技术手段及时消除静电并精确控制温度，从而极大降低反应失控风险。具体研究内容一、反应条件初步探索作者先使用间歇釜对反应的溶剂、催化剂和碱等条件进行了探索。最终DMSO被选作溶剂，Cu(OAc)2被选作催化剂，进行后续研究。表1. 釜式反应条件测试实验二、连续流装置搭建连续流工艺流程图如下图所示，原料（化合物3）溶解在DMSO中，加入5 mol%Cu(OAc)2作催化剂，以3ml/min的流速泵入连续流反应器（长度90mm，内径9.5ml，持液体积3ml）。反应物氧气通过质量流量计后，以约20ml/min的流速进入反应器，在120℃左右的温度下反应，物料经背压阀（压力设定35bar）流出后，经过Zaiput分离器完成气液分离，液体物料流过原位红外流通池后，进入收集罐。表2. 连续流工艺条件优化作者在反应出口设置了Zaiput分离器，将未反应的氧气与原料进行在线分离，并以1L/min的流速的氮气对剩余氧气进行稀释（使尾气中氧气的含量在2%以下），确保尾气的安全。【编者】Zaiput分离器，主要原理为两相不互溶的流体在多孔分离膜的表面张力差不同。本实验中氧气和反应后有机混合溶液形成两相不相容的混合流体，通过Zaiput将氧气分离出来。这样可以减少由于流通池中的氧气气泡而产生的背景噪声，提高在线原位红外测试结果的稳定性和准确性。康宁在大中华区独家代理的MIT 孵化的Zaiput连续分离器，不仅用于气液相的分离，在液液相连续分离中也有着广泛的应用。与康宁微通道反应器相配套，Zaiput分离器产品覆盖实验室小试到千吨级工业化生产。感兴趣的朋友，可拨打下方400电话，联系我们。红外光谱图中，化合物3和4分别在1689cm-1和1675 cm-1，1693 cm-1有不同的吸收峰，所以反应过程中可以用原位红外光谱（Mettle-Toledo React IR 15）进行在线分析，对反应过程进行在线监控。三、连续流工艺优化在连续流装置上，作者对反应温度、物料浓度、催化剂用量以及氧气的摩尔当量等参数进行了快速优化，并通过红外和HPLC等对反应过程进行检测。最后选择20倍体积的DMSO作溶剂， Cu(OAc)2用量5mol%，原料流速3ml/min，氧气流速20ml/min（约3当量），在120℃条件下，连续反应，表观停留时间约52s，获得了85%分离收率。作者用70g化合物3为原料，连续运行约7小时，未发生任何固体堵塞。所收集的反应混合液加入等体积的水析出固体，浆液过滤后干燥后获得黄色固体化合物4（分离收率85%）。化合物4经过缩合反应后，获得原料药AZD4635.研究结果通过使用连续流反应器进行连续氧化，缩短了AZD4635的合成路线，总收率提高4个百分点；使用连续流反应器对反应温度、物料浓度、催化剂用量以及氧气的摩尔当量等参数进行了优化，最终获得了最优的反应条件；三步反应全连续，在线分离和检测，极大地提高了过程效率；连续氧化反应工艺以70g化合物3为原料，连续反应7小时，未发生堵塞，并最终以85%的分离收率获得目标化合物4；解决了传统间歇釜工艺的安全性问题，工艺简单、原子经济性好，绿色环保。参考文献：Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1048−1053编者语该工艺是典型的气液非均相反应，这一类反应在微通道反应器上，尤其是康宁微通道反应器上，具有很高的可行性。由于康宁反应器可以实现从实验室到生产的无缝放大，可以快速实现该类工艺的规模化生产。康宁在氧气氧化反应中，已经有积累了10多年的工业化经验。如果您有空气氧化、氧气氧化或其他氧化反应，欢迎和康宁团队进行交流。康宁代理的Zaiput连续分离器和NMR在线检测设备，可以帮助您实现多步连续反应的全连续。

个印度新德里报道—康宁反应器技术（AFR）团队最近与印度头部制药公司太阳药业（Sun Pharma）合作，在其位于托安萨的原料药制造工厂实现了G4碳化硅（SiC）反应器的成功运行。太阳药业是世界第四大专业仿制药公司。拥有40多家生产工厂，向全球100多个国家提供高质量、价格合理的药品///Alessandra Vizza 女士康宁欧洲、北美和印度业务总监“我们很荣幸能与制药领域的领导者之一合作，帮助其为全球客户生产高质量的药品。我们很高兴与其合作，开发本质更安全的原料药生产技术，提高质量和效率。”康宁G4碳化硅反应器系统专为连续流工业化生产而设计，具有优秀的传质和换热特性。康宁专利心型微通道设计为无缝放大工业化生产提供了保障。康宁反应器系统能够胜任极具挑战性的化学腐蚀体系和冷热应力条件，确保为许多工业化场景提供本质更安全、更高效的化学反应过程。太阳药业工厂使用G4 碳化硅反应器生产的化学品是用于全球范围内多个药品生产的关键成分。使用G4碳化硅反应器使太阳药业能够在单个反应器中执行多步化学的合成，以更本质安全的技术处理易燃、危险化学品，避免使用深冷低温反应，从而大大节省能源。印度市场对连续流技术的需求在过去几年中持续增长，近一半的头部制药公司都在实验室开发和规模化生产过程中采用了康宁反应器技术。康宁印度公司总裁Sudhir Pillai先生说：“印度是世界上最大的药品生产国之一，确保国内拥有药品的关键原料供应链至关重要。鉴于康宁反应器广泛的适用性，我们认为我们的技术将继续在未来的制药和精细化工生产中发挥关键作用。”编者语根据2022年3月16日美国药典（USP）的全球药品供应地图之药品供应脆弱性洞察系列报告中对拥有超过30个美国批准API药品厂家的统计数据，印度公司拥有114家。这显示了印度工业化生产设施在API生产方面的重要性。图片来源于USP官网截图在印度，许多化工和制药公司正转向连续制造技术，以补充甚至取代其釜式生产工艺。前30名的API制造商中，大多数都部署了康宁微通道反应器。康宁反应器技术愿意携手广大中国原料药生产企业抓住现在全球药品市场格局变化调整的最佳时机，提高产业技术水平快速完成产业升级，获得发展！

4月21日晚7点，由康宁反应器技术和惠和化德生物科技联合主办的“助力农药产业升级、安全高质发展—农药行业连续自动化生产技术应用分享会” 顺利结束了。 两位嘉宾老师的分享可谓干货与诚意齐飞，经验共观点一色！有前沿的理论和概念、客观的实例分析与总结以及真诚的忠告与建议。他们形象生动的分享，再一次刷新了人们对于微通道反应器、危化工艺研究思路和工业化实施方式的认知。您想知道连续流工艺设计时的“五维”评估是什么；连续流工艺开发的“三步”法包括哪些方面；项目实施的“奇趣蛋”模型怎么解释；还有连续流工艺的“鱼塘养鱼”论到底在说什么吗？欢迎您关注”康宁反应器技术“公众号点击文末阅读原文，观看限时直播回放！让我们一起来回顾两位老师的精彩内容。嘉宾分享来自惠和化德的马兵博士，首先基于自身多年微通道连续流技术推广经验和深刻理解，分享了如何“精准”理解微通道反应器及其应用的。马博士又通过多个案例分享了农药行业如何应用微通道反应器，在工艺开发、工艺放大过程中解决反应的问题、通量的问题并促进项目顺利落地的。“五维”评估工艺开发“三步”走项目实施“奇趣蛋”模型马博士有关项目实施的“奇趣蛋”模型受到了广泛的关注，相关视频请关注“康宁反应器技术”公众号查看。康宁分享来自康宁反应器技术的周太炎老师，分享了客户连续流技术“鱼塘养鱼”论。他从农药产品涉及的反应出发，分享了在内卷时代，企业如何在自身产品系列的基础上，选择合适的产品线或者反应阶段进行连续工艺开发储备，在恰当的时机获得发展先机的。周老师还从硝化工艺的连续流应用起，分享了康宁AFR在加氢、重氮化、氧化、酰化、酯化以及多步连续反应的工艺开发和工业化实例，通过这些案例的分享不仅向参会者展示了应用微通道反应器不仅可以提高反应的安全性、选择性和收率，而且在资产投入、产出经济性方面依然具有优势。可以达到马博士说的“工艺做的好，客户用得起”！衷心感谢各方支持本次直播得到了中国国际贸易促进委员会化工行业分会，CAC农药展组委会、化工园区管委会、客户、高校科研机构以及合作伙伴的大力支持和参与。在此向所有支持和参与的朋友们表示最诚挚的感谢直播回放，请关注“康宁反应器技术”公众号查看

个昨日上午，“2021精细化工产业峰会暨中国精细化工发布会以线上的方式举行。此次发布会是本年度精细化工行业大规模的盛会之一。康宁反应器技术多家合作企业榜上有名。在此，小编代表康宁反应器技术有限公司向所有上榜的企业表示衷心的祝贺！图片来源:精细化工直播截图中国石油和化学工业联合会副会长傅向升在会上做了重要报告。他强调了精细化工十四五发展任务艰巨，需要重点推进产业数字化、智能化转型，推广多品种、小批量的化工产品柔性生产模式，更好地适应定制化、差异化的市场需求。需要高度重视并研究新技术应用，如单通道大通量反应器技术、绿色低碳节能降耗新工艺新技术。有助于企业提升管理整体水平、本质安全水平和绿色发展水平。中国化工信息中心主任揭玉斌指出，我国精细化工企业要实现十四五发展任务，应从技术创新、绿色发展、本质安全等方面发力。连续流技术助力精细化工行业发展连续流技术因其安全、高效、智能化等特点，已经成为公认的先进生产技术，无论从技术创新、绿色发展还是本质安全方面考虑，都可以作为精细化工行业发展的优选先进技术之一。尤其是以康宁反应器为代表的部分连续流生产设备可以实现模块化的装配方式，可以灵活适应多种工艺的切换，非常适合多品种、小批量的化工产品柔性生产模式。在传统精细化工农药、染料、化工助剂等行业，连续流技术不仅可以帮助企业通过工艺改造进行本质安全生产，解决公司核心发展问题。还可以帮助其提高研发效率，以最短的时间研发绿色高效新产品，促进企业的产品结构升级，获得市场发展先机。向右滑动查看更多图片在原料药行业，连续流技术在新药研发以及连续化生产上的应用已经成为当今制药行业的热门话题。注意啦！制药行业最新课程来了！4月29日（即明天）下午14:00-16:00，来自瑞博生命科学的科学家李原强博士和康宁反应器技术的区域总监顾松先生将与大家进一步探讨制药行业精细化学品的开发以及连续流技术的应用。欢迎您扫描预约本次线上课程。欢迎关注“康宁反应器技术"公众号查看更多咨询个昨日上午，“2021精细化工产业峰会暨中国精细化工百强发布会”首次以线上的方式举行。此次发布会可以说是本年度精细化工行业规模最大的盛会之一。康宁反应器技术多家合作企业榜上有名。在此，小编代表康宁反应器技术有限公司向所有上榜的企业表示衷心的祝贺！图片来源:精细化工百强榜直播截图中国石油和化学工业联合会副会长傅向升在会上做了重要报告。他强调了精细化工十四五发展任务艰巨，需要重点推进产业数字化、智能化转型，推广多品种、小批量的化工产品柔性生产模式，更好地适应定制化、差异化的市场需求。需要高度重视并研究新技术应用，如单通道大通量反应器技术、绿色低碳节能降耗新工艺新技术。有助于企业提升管理整体水平、本质安全水平和绿色发展水平。中国化工信息中心主任揭玉斌指出，我国精细化工企业要实现十四五发展任务，应从技术创新、绿色发展、本质安全等方面发力。连续流技术助力精细化工行业发展连续流技术因其安全、高效、智能化等特点，已经成为公认的先进生产技术，无论从技术创新、绿色发展还是本质安全方面考虑，都可以作为精细化工行业发展的优选先进技术之一。尤其是以康宁反应器为代表的部分连续流生产设备可以实现模块化的装配方式，可以灵活适应多种工艺的切换，非常适合多品种、小批量的化工产品柔性生产模式。在传统精细化工农药、染料、化工助剂等行业，连续流技术不仅可以帮助企业通过工艺改造进行本质安全生产，解决公司核心发展问题。还可以帮助其提高研发效率，以最短的时间研发绿色高效新产品，促进企业的产品结构升级，获得市场发展先机。向右滑动查看更多图片在原料药行业，连续流技术在新药研发以及连续化生产上的应用已经成为当今制药行业的热门话题。注意啦！制药行业最新课程来了！4月29日（即明天）下午14:00-16:00，来自瑞博生命科学的首席科学官李原强博士和康宁反应器技术的区域总监顾松先生将与大家进一步探讨制药行业精细化学品的开发以及连续流技术的应用。欢迎您扫描预约本次线上课程。个昨日上午，“2021精细化工产业峰会暨中国精细化工百强发布会”首次以线上的方式举行。此次发布会可以说是本年度精细化工行业规模最大的盛会之一。康宁反应器技术多家合作企业榜上有名。在此，小编代表康宁反应器技术有限公司向所有上榜的企业表示衷心的祝贺！图片来源:精细化工百强榜直播截图中国石油和化学工业联合会副会长傅向升在会上做了重要报告。他强调了精细化工十四五发展任务艰巨，需要重点推进产业数字化、智能化转型，推广多品种、小批量的化工产品柔性生产模式，更好地适应定制化、差异化的市场需求。需要高度重视并研究新技术应用，如单通道大通量反应器技术、绿色低碳节能降耗新工艺新技术。有助于企业提升管理整体水平、本质安全水平和绿色发展水平。中国化工信息中心主任揭玉斌指出，我国精细化工企业要实现十四五发展任务，应从技术创新、绿色发展、本质安全等方面发力。连续流技术助力精细化工行业发展连续流技术因其安全、高效、智能化等特点，已经成为公认的先进生产技术，无论从技术创新、绿色发展还是本质安全方面考虑，都可以作为精细化工行业发展的优选先进技术之一。尤其是以康宁反应器为代表的部分连续流生产设备可以实现模块化的装配方式，可以灵活适应多种工艺的切换，非常适合多品种、小批量的化工产品柔性生产模式。在传统精细化工农药、染料、化工助剂等行业，连续流技术不仅可以帮助企业通过工艺改造进行本质安全生产，解决公司核心发展问题。还可以帮助其提高研发效率，以最短的时间研发绿色高效新产品，促进企业的产品结构升级，获得市场发展先机。向右滑动查看更多图片在原料药行业，连续流技术在新药研发以及连续化生产上的应用已经成为当今制药行业的热门话题。注意啦！制药行业最新课程来了！4月29日（即明天）下午14:00-16:00，来自瑞博生命科学的首席科学官李原强博士和康宁反应器技术的区域总监顾松先生将与大家进一步探讨制药行业精细化学品的开发以及连续流技术的应用。欢迎您扫描预约本次线上课程。个昨日上午，“2021精细化工产业峰会暨中国精细化工百强发布会”首次以线上的方式举行。此次发布会可以说是本年度精细化工行业规模最大的盛会之一。康宁反应器技术多家合作企业榜上有名。在此，小编代表康宁反应器技术有限公司向所有上榜的企业表示衷心的祝贺！精细化工百强榜图片来源:精细化工百强榜直播截图中国石油和化学工业联合会副会长傅向升在会上做了重要报告。他强调了精细化工十四五发展任务艰巨，需要重点推进产业数字化、智能化转型，推广多品种、小批量的化工产品柔性生产模式，更好地适应定制化、差异化的市场需求。需要高度重视并研究新技术应用，如单通道大通量反应器技术、绿色低碳节能降耗新工艺新技术。有助于企业提升管理整体水平、本质安全水平和绿色发展水平。中国化工信息中心主任揭玉斌指出，我国精细化工企业要实现十四五发展任务，应从技术创新、绿色发展、本质安全等方面发力。连续流技术助力精细化工行业发展连续流技术因其安全、高效、智能化等特点，已经成为公认的先进生产技术，无论从技术创新、绿色发展还是本质安全方面考虑，都可以作为精细化工行业发展的优选先进技术之一。尤其是以康宁反应器为代表的部分连续流生产设备可以实现模块化的装配方式，可以灵活适应多种工艺的切换，非常适合多品种、小批量的化工产品柔性生产模式。在传统精细化工农药、染料、化工助剂等行业，连续流技术不仅可以帮助企业通过工艺改造进行本质安全生产，解决公司核心发展问题。还可以帮助其提高研发效率，以最短的时间研发绿色高效新产品，促进企业的产品结构升级，获得市场发展先机。向右滑动查看更多图片在原料药行业，连续流技术在新药研发以及连续化生产上的应用已经成为当今制药行业的热门话题。注意啦！制药行业最新课程来了！4月29日（即明天）下午14:00-16:00，来自瑞博生命科学的首席科学官李原强博士和康宁反应器技术的区域总监顾松先生将与大家进一步探讨制药行业精细化学品的开发以及连续流技术的应用。欢迎您关注”康宁反应器技术“公众号查看原文预约本次线上课程。更多咨询，欢迎关注”康宁反应器技术“公众号

个“助力农药产业安全升级、质效双增”——农药行业本质安全、连续自动化生产技术应用分享会2022年1月29日，中国农业农村部等8部门联合发布了《“十四五”全国农药产业发展规划》（以下简称《规划》）。该规划的发布引发了农药行业新一波转型升级热潮！处在变局中的农药人，您也许正面临如下挑战：国家安全和环保政策日趋严苛，必须改变生产方式或设备达到要求；落后的产线已不能满足现在的市场需求，需要进行工艺或生产技术升级；公司产品结构老化，需要尽快研发新品，更新换代，淘汰高毒、高风险的产品；竞争越来越激烈，需要将有市场潜力的新品以最快的速度实现生产，抢占市场；日益增长的土地、人员等成本投入，影响决策者对新建或扩建项目的决定。为了帮助您应对上述挑战，进一步推动先进工艺和生产技术在农药生产中的应用，帮助企业在变局和竞争中抢占先机，康宁反应器技术有限公司联合上海惠和化德生物科技有限公司，在中国国际贸易促进委员会的指导下，将于4月21日即今晚19:00-20:30在线上召开“助力农药产业安全升级、质效双增——农药行业本质安全、连续自动化生产技术应用分享会”。届时惠和化德创始人兼总经理马兵博士和康宁反应器技术项目经理周太炎先生将与大家一起在直播间分享以下主要议题：国内外农药发展趋势。农药原药和中间体的本质安全连续智能生产技术探讨。农药行业危险工艺改造、技术创新以及项目落地的挑战及策略。大量的农药产品连续化生产项目应用案例分享与解析。 现诚挚邀请您关注“康宁反应器技术"公众号或视频号报名直播！技术优势先进技术，助力发展以微通道反应器为代表的连续流生产技术具有在线持液量少、传质传热效率高、参数控制精确、工艺稳定、安全高效、自动化等优势。可以帮助企业提高工艺开发及生产效率、提升产品质量稳定性的同时降低成本。嘉宾介绍如果您错过了直播，可以关注“康宁反应器技术”公众号联系我们观看回放