对药物有效成分的球磨以改进水溶性差的药物的口腔黏膜吸收的方法

颗粒尺寸减小到纳米范围：有望改善水溶性差的药物的口腔黏膜吸收的方法

研究目的：

水溶性差的药物，如去肾上腺素，成为口腔黏膜药物吸收的一大挑战，减小粒径（到纳米范围）和环糊精包合技术的研究使得药物渗透性增强，以克服上述问题。

口腔粘膜为递送活性药物成分（API）提供了有希望的途径。通过将递送装置应用于口腔粘膜，可以将API释放到口腔中用于治疗广义口腔疾病或通过口腔粘膜吸收用于全身治疗。口腔药物吸收提供了方便和无痛的治疗过程，避免了苛刻的胃肠环境和肝脏代谢对药物效果的影响。然而，口腔黏膜同样也成为限制吸收API的渗透屏障，并且来自该部位的充分吸收需要API具在极性和非极性溶剂中都具有一定的溶解度。由于API的成分中水溶性差的分子越来越多，需要5种技术来提高溶解速率以改善通过口腔粘膜的药物吸收。去氧肾上腺素微溶于水，并在肠壁和肝脏中进行广泛的前系统代谢，作为本研究中的模型药物进行研究。

本项研究首先描绘了原始苯肾上腺素粗粉、苯肾上腺素 - 环糊精复合物和苯肾上腺素纳米混悬剂的水中的表面溶解度和口腔渗透性。苯肾上腺素纳米混悬液的粒度和颗粒表面性质的研究有助于尺寸减小过程的优化。然后将优化的去氧肾上腺素纳米悬浮液冷冻干燥并掺入到多层口腔贴片中，该贴片由粘附到粘膜粘附膜上的小片组成，以产出具有良好剂量精确度和改善的粘膜通透性的苯肾上腺素口腔产物。口腔黏膜贴片的设计能让药物不需要改变粘膜粘附剂成分就可以产生有效结合，并且能够适合于一系列水溶性差的化合物。

实验过程：

1、本肾上腺素样本制作：将过量的苯肾上腺素加入10mL Milli-Q水中，在恒温室（37.0±0.5℃）中以20rpm旋转72小时，并以4,000rpm离心10分钟。 然后将上清液通过Acrodisc注射器过滤器（0.45μm膜）过滤。

2、固体复合物的制备：将甲醇型去氧肾上腺素滴加到HPβCD溶液中来制备固体复合物。 将澄清液2小时内冷却至-80℃冷冻干燥

3、苯肾上腺素悬浮液的制作：微球中使用研磨球（直径：1mm，氧化锆）在甘露糖醇水溶液（50％，w / v）中研磨制备苯肾上腺素的纳米悬浮液，批量大小为10mL。 通过在500至1000Pa的压力下，以10mL的批量，通过NPE1（EmulsinFlex-C50匀浆器，Baden-Württemberg，Germany）的高压匀浆制备第二纳米悬浮液（NPE2）30分钟。-80℃下冷冻2小时，冷冻干燥DNPE，将一定浓度的DNPE溶解到Milli-Q水中，在4000rpm转速下涡轮离心旋转10分钟，上清液通过Acrodisc注射过滤器

4、间接体内药物的渗透性评估主要依靠Franz扩散池（浸出罐），将每个制备好的粘膜小块夹紧在供体和受体表面中间（溴化钾缓冲剂预处理1小时后的猪口腔粘膜），在37℃下的溴化钾缓冲液中用电磁搅拌系不断搅拌。

数据研究方法：高效液相色谱分析法

实验结果：                                

随着研磨时间增长，苯肾上腺素的水中表观溶解度不断上升，在猪口腔内膜切片中的渗透率也得到了显著提升。

结论：

实验结果表明使用纳米混悬剂用于口腔内膜部药物递送可能是一种有前景的技术。

通过与去氧肾上腺素形成复合物或产生去氧肾上腺素纳米悬浮液，苯肾上腺素的溶出速率和表观溶解度显着提高。表观溶解度的增加导致经粘膜渗透的显着增加。

通过环糊精络合使表观溶解度增加30％导致通过猪颊粘膜的粘膜通量增加一倍，通过纳米悬浮液的表观溶解度增加80％伴随着粘膜通量的约4倍增加。据推测，随着表观溶解度的增加，更多的溶解药物呈递到猪颊粘膜表面，跨过更高浓度梯度。由于去氧肾上腺素通过被动扩散渗透通过颊粘膜，穿过膜的浓度梯度的增加有助于苯肾上腺素的渗透性的改善。

因此，确定环糊精包合物和粒度降低至纳米范围是通过增加表观溶解度来改善苯肾上腺素的颊粘膜透性的两种有效技术。产品具有均匀的药物含量和相对高磁导率。 基于微储库的口腔黏膜贴片允许纳米混悬剂的成功掺入，可以用于递送一系列难溶的API。