CNS前沿文献追踪 - CD19/CD22双CAR

针对CD19的CAR-T已经在FDA获批上市，CAR-T市场前景喜人，但CD19 CAR-T并不能“包治百病”，有研究者发现随着治疗，CD19的表达会下降甚至消失，进而使疗效降低引起复发！本次整理分享的是关于B-ALL靶点CD22的内容。

研究者首先设计了针对CD22的CAR，进行了I期临床试验：

CD22 CAR的设计及CAR-T灌注之后的长时间监测

21例病人“量效”及副作用CRS的概况：CR率达73%

15#病人CD79A（a pan-B cell marker, in red）的IHC片子及13#病人的PET片子

对于CD19 CAR-T疗效不好的病人（CD19dim、CD19-），CD22 CAR-T均能有效杀死肿瘤细胞

上面的数据报的是“喜”，这次试验也有“忧”-部分病人CD22 CAR-T治疗后出现了复发，研究者对于这部分病人进行了数据“深挖”：

对所有病例肿瘤表面CD22的表达情况进行检测发现：所有病例CD22表达均有不同程度的下降，复发病人CD22表达下降明显 

研究者猜测复发和CD22表达下调存在关联，因此设计了四种CD22表达程度不同的细胞系，体外用这些细胞刺激CD22 CAR-T发现CD22的表达量和T细胞产生效应分子IFNγ、IL2的量正相关

小鼠体内实验也证明了CD22 CAR-T的疗效和CD22的表达量正相关

所设计的验证实验初步证实了CD22表达下调和复发的关联，研究者开始分析CD22下调的机制：基因拷贝数未发生变化，治疗后CD22表达下调但mRNA却出现上调，暗示CD22的下调是转录之后的调节引起的

将病人肿瘤细胞移植到小鼠上之后灌注CD22 CAR-T引起了CD22表达的下调

小鼠模型上CD22基因拷贝数、mRNA的变化趋势与病人身上一致，综合起来说明复发是由于CD22转录之后的下调引起的

从上面的数据可以看出CD22 CAR-T并未表现出相较CD19 CAR-T的优越性，市场价值并不大，文章作者再次“爆发”-设计CD19/CD22双CAR！

CD19/CD22双CAR的设计及体外实验结果

CD19/CD22双CAR小鼠体内实验结果

整篇文章从CD22到CD19/CD22双CAR，笔者从旁观者的角度，窃以为这篇文章的亮点就在于临床试验不那么成功的情况下（有病例出现复发）：分析数据-挖掘信息-提出猜想-设计实验进行验证-得到结论-基于结论进一步设计出双CAR，目前这个双CAR正在进行新一轮的临床试验！- 科学研究的魅力就在于基于数据，理性的“讲故事”，将事情不断“推进”吧！

另外文章作者在讨论里提到肿瘤是高度异质性的细胞群体，群体内部可能本来就存在CD22表达水平较低的细胞，CAR-T治疗后它们存活下来占了“主导”。笔者之前读过类似文章（乳腺癌HER2表达不同细胞相互转化），有兴趣的可以留言索取！

Terry J Fry, Nirali N Shah, Rimas J Orentas, et al. CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy[J]. Nature medicine, 2017:nm.4441.

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