美国亚特兰大
在CML中,骨髓干细胞中的基因ABL1和BCR融合在一起产生了一种叫做BCR-ABL1的酶,在其驱动下产生了过多白细胞。尽管在治疗上,伊马替尼(imatinib)是一种比较成功的药物,但患者始终处在病情复发的风险中。论文高级作者、天普大学医学院微生物学与免疫学教授托马斯·斯科斯基解释说,白血病有一个小型干细胞库来对抗治疗,残余的白血病干细胞会积累大量致命的DNA变异,并能够有效地自我修复,从而在DNA中埋下致命隐患,最终导致病情恶化。
为此,研究小组用了一种不会伤害正常细胞的方法攻击了白血病干细胞修复DNA的路径,而正常细胞的修复机制与白血病细胞不同。他们用小鼠做了一系列实验,显示出瞄准一种特殊的蛋白质RAD52,能遏制白血病干细胞的自我修复过程。“我们希望这种方法能根除白血病干细胞,治愈慢性骨髓性白血病患者。”斯科斯基说。
“我们早期的研究也发现,RAD52基因是白血病发展的关键因素。”论文第一作者、该校微生物学与免疫学博士后金伯利·克莱姆说,小鼠骨髓细胞在缺乏RAD52时,CML会停止发展,这表明CML要依靠RAD52来实现自身DNA修复。
一种最普遍的DNA损伤是“双链断裂”,当RAD52蛋白发生变异时,就不能再与DNA结合修复断裂。研究人员用一种“适配子”加入到BCR-ABL1阳性骨髓细胞中,发现RAD52被阻止与DNA结合,白血病骨髓细胞会累积过多的双链断裂,最终死亡,而适配子对正常细胞则没有影响。
克莱姆说:“用这种方法,最终可能生产出一种小分子抑制剂,从其致瘤根源上瞄准白血病细胞。”斯科斯基补充说,该方法也有望扩展到其他癌症。
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