首次揭示药物如何会产生副作用？

有时候，服用简单的止痛药会导致意想不到的副作用，如头晕或恶心。然而，对于那些进行长期药物治疗的人来说，这些副作用可能从感到不舒服，到情况很严重，各种影响都有。例如，治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的药物——如洛匹那韦、利托那韦和安普那韦，常常引起轻度头痛和过早老化。

快速老化和艾滋病毒药物之间的联系，长期以来一直都受到质疑，但没有得以证明，部分原因是由于我们很难跟踪药物通过身体的分子途径。现在，一种新的质谱技术展示了抗HIV药物如何影响核纤层蛋白A，这种蛋白对于维持细胞形状至关重要，在分子水平上也与衰老有关。相关研究结果发表在最近的《Nature Chemistry》杂志。

这项研究的通讯作者、牛津大学教授Dame Carol Robinson指出：“这是第一次用质谱法解开这个问题。我们研究过其他的膜蛋白，但没有用这种方法来研究未知蛋白靶标的脱靶结合。”

Robinson这样谈论这项新技术的重要性：“使用大多数方法，我们通常很难看到膜蛋白结合，因为存在洗涤剂胶团的问题。然而，我们通过使用一种方法，解决了这个问题，自从2008年以来，我们一直致力于这种方法，那就是，一旦胶团在质谱仪的气相中时就激发它。”

研究人员最近描述了这种膜蛋白——人类整体膜金属蛋白酶ZMPSTE24，它介导核纤层蛋白A的活性。由于以往的研究表明，HIV药物会导致核纤层蛋白A积累到早衰症患者中发现的类似水平，因此，Robinson的小组决定弄清，在HIV药物发现的HIV蛋白酶抑制剂（PIs）和ZMPSTE24中之间，是否存在无意识的结合。

研究人员通过用一种模仿核纤层蛋白A底物的合成肽来孵育ZMPSTE24胶团，首次证明了ZMSTE254和衰老之间的联系。产生的质谱表明两种电荷态；其中一个ZMPSTE24蛋白和其他的合成肽可与ZMPSTE24结合。

接下来Robinson的团队使用质谱分析和一种竞争性的药物结合法证明，洛匹那韦、利托那韦和安普那韦可与ZMPSTE24结合。这种结合可阻断核纤层蛋白A肽裂解，并使ZMPSTE24保持稳定，从而改变了这种细胞衰老蛋白的功能。

现在，研究人员计划用这种新技术，调查各种药物的其他预期的和非预期的靶标。Robinson认为，该方法未来可应用于药物设计，因为许多药物可能会影响意想不到的靶标，她说：“虽然我们正在做分子研究，但我们认为这将有下游的临床用途。”