探索基因组的“秘境”

人类基因组总共含有大约 30 亿个碱基对，看起来似乎一个碱基的增减并不会产生多大的影响。但实际上，碱基的插入和缺失会显著改变正常生物学功能，引起包括自闭症、癌症在内的多种疾病。

插入和缺失突变（indel）是很难检测的，当人们在基因组数据中寻找致病突变时，indel区域总是藏在难以触及的地方。为此冷泉港实验室（CSHL）的科学家们开发了一个在基因组序列中鉴定indel的新方法，并将其用于自闭症、强迫症和Tourette综合症的研究。

人类的基因组序列通过三联体密码指导蛋白质的合成，如果发生插入或缺失突变，三联体密码就会出现移位，使蛋白合成出错。这些“移码”突变导致的故障，会给细胞带来灾难性的影响，甚至引发严重的疾病。

插入和缺失事件复杂多变，而且往往高度重复。正因如此，尽管基因组测序技术在不断进步，但鉴定indel仍然是一个不小的挑战。

CSHL研究团队开发的Scalpel算法，能够在现有基因组数据中挖掘插入和缺失突变。该方法先将指定基因组区域的所有序列聚集起来，然后为这个区域生成新的序列比对。相关论文发表在 8 月 17 日的《自然-方法》（Nature Methods）杂志上。

“Scalpel让我们能够放大indel区域，以便进行精确的分析，”助理教授Mike Schatz说，这样的信息对于理解致病突变非常关键。为了展现Scalpel的实用性，研究人员对重度Tourette综合症和强迫症患者进行分析，鉴定和验证了一千多个插入和缺失突变。

随后，研究团队又利用Scalpel对自闭症进行了研究。他们采用了Simons Simplex Collection中收集的593个家庭的数据，这些家庭中的儿童患有自闭症，但其他成员没有患病。

研究人员总共发现了三百三十万缺失和插入突变，这些突变绝大部分是无害的，不过仍有十几个突变与自闭症关系密切。“这些数据加深了我们对自闭症自发性突变的理解，”Schatz说。

当然，Scalpel还有着更为广阔的应用前景。“我们正在和植物学家、癌症生物学家进行合作，通过Scalpel寻找插入和缺失突变，”Schatz说。“这是一个非常有用的新工具，我们希望能够通过探索基因组的隐秘面，为人类健康提供实质性的帮助。”