以成果转化为特色，搭建新药开发全流程技术支持平台——访清华大学药学技术中心副主任商世瑛

　　仪器信息网 清华大学药学技术中心成立于2010年，是面向全校及社会的从药物发现、药物开发到药物评价的公共服务平台，可为清华大学及校外科研单位医药相关及生命科学研究重大课题的申报与实施提供帮助与支持。药学技术中心前身为药物发现平台，由当时的清华大学生命科学院院长施一公教授提出建设，旨在促进清华大学药学及相关学科的发展，提高整体药学研究水平，为清华大学的新药研究与开发提供科研服务。2018年8月，药物发现平台被批准为校级科研条件平台，更名为“药学技术中心”。迄今为止，清华大学药学技术中心已向校内外师生开放服务了10年时间，在科研支撑和测试服务条件方面均受到了校内外广大用户的一致好评。

　　近日，仪器信息网特别特别采访了清华大学药学技术中心副主任商世瑛博士，及药学技术中心药物代谢平台工程师王卫华，就该中心的主要定位、技术特色、仪器配置、发展方向，以及PKPD平台的特色服务等方面做了深度交流。

清华大学药学技术中心副主任商世瑛（左）、清华大学药学技术中心PKPD平台工程师王卫华（右）

　　主要定位：以转化为特色 以服务创新药物研究为重点

　　“药学技术中心是全校唯一以药学为特色的公共服务平台，定位于药学相关的问题，主要方向为寻找和支撑严重危害人民健康的重大疾病防治药物的研究，以服务创新药物研究为重点。”据商世瑛博士介绍，目前清华大学的校级平台共有13个，其中与生命科学相关的有3个：即蛋白质研究技术中心、生物医学测试中心、和实验动物中心，侧重为基础性科研服务。“而药学技术中心与这三个中心的侧重点不同, 重点是新药研发和科研成果转化，核心是药物相关问题，技术方向包括药物发现、药物化学、药理、药物分析、及临床前转化相关的技术支持。”

　　商世瑛博士介绍到，由于平台功能侧重点不同，药学技术中心在仪器设备的采购与使用上也存在较大区别，如我们的代谢平台购置的质谱设备主要用于分子量范围在50-4000amu的药物活性小分子的分析，此外我们还配置了高内涵、高通量、自动化机械臂等用于快速药物筛选方面的设备。

　　药学技术中心目前共有四个实验室，总使用面积350平方米，仪器设备187台，总值约5000万元，开放共享的大型仪器设备16台，包括液相色谱/质谱联用系统（QTOF、Q Exactive Plus 、QTRAP、QQQ）、气相色谱/质谱联用系统（GC/MS）、高内涵活细胞分析系统（HCS）、高通量筛选系统（HTS）、非接触式声波移液系统（Echo）、多功能酶标仪（Multilabel Plate Reader）、非标记分子互作分析（SPR）、等温滴定微量热仪（ITC）、核磁共振（NMR）等。

清华大学药学技术中心实验室掠影

　　药学技术中心的服务开放方式分两种：提供仪器设备的实验平台和提供专业知识和服务的技术服务平台，通过建立网上预约提高大型仪器共享使用效率。“在测试服务的同时，我们也注重人才培养，技术人员对每一位学生都进行从课题设计、实验指导、相关基础知识讲解、仪器操作培训到最终数据分析的全程服务，与学生一起在实践中学习和成长，为我校的教学、科研和人才培养做出贡献。”商世瑛博士介绍到，药学技术中心将本着“创新、教育、转化”三位一体的思路，努力发展成为国内外知名的药学科研条件平台，打破医药研发技术壁垒，培养引领医药研发的高端技术人才。

　　PKPD平台：幕后功臣是稳定的气源供应设备

　　据介绍，药学技术中心目前已搭建完成的子平台包括PKPD平台、药物活性筛选平台、核磁平台和计算机辅助药物设计平台，主要工作内容包含药物代谢分析、基于靶点的高通量筛选、基于细胞的高内涵筛选、计算机辅助的虚拟筛选、及核磁共振分析等。

　　其中，PKPD平台是中心第一个建成的一个特色子平台，定位于天然药物、合成药物、中药及生物小分子的质谱定性及定量分析，配置了多种色谱质谱联用仪，包括低分辨、高分辨液相色谱质谱联用、离子色谱及气相色谱质联用，可提供的技术服务包括药物有效成分分析、杂质成分鉴定、药物代谢产物鉴定、体内药物代谢动力学、脂质组学及代谢组学等。

Peak Genius XE35 氮气发生器

　　“PKPD平台主要的工作是对一些生物样本、环境样本、和材料样本中的小分子化合物进行定性、定量的检测，包括含量的多少，成分的变化等。质谱和液质联用技术是我们最重要的分析手段，而对于质谱来说，氮气供应设备是其保持正常运行必不可少的幕后功臣。”据代谢平台工程师王卫华介绍，早在10年前中心建设之初，代谢平台采购的第一台质谱就配备了PEAK的氮气发生器。“当时共采购了两台质谱，另一台质谱接的是液氮罐，虽然体积达180L，但使用起来仍然非常麻烦，尤其是样品量多的时候，经常2到3天就没有气了，每次做实验都非常紧张，需要时刻关注压力表，看是否还有气体供应。而使用氮气发生器的这台液质用起来则非常顺手，完全不需要考虑气源方面的问题。”王卫华说到。

　　目前，平台共配置了8台PEAK氮气发生器，包括Genius 1024、Genius NM32LA、Genius AB-3G和Genius XE35等多个型号。“Genius XE35是2018年11月最新购入的，这款设备要比其他设备在使用上感觉更好。它的体积很小，对于我们这种空间紧张的实验室来说非常重要，而且噪音很小，基本上听不到它运行的声音。仪器配备了LED显示屏，我可以随时看到这台仪器的工作状态，使用起来也很放心。并且，这款设备的过滤级别又提高了，得到的气体纯度更高，可以明显感受到质谱离子源环境干净了很多，这也减少了我清洗离子源的频率。”王卫华评价道。

PEAK Genius 1024 氮气发生器

　　“为了保证机器能够全天候的稳定运行，我们给每一台液质联用仪都配备了专门的氮气发生器。作为气源供应设备，气体发生器最重要的就是保证气体源源不断的供应，以及保持稳定的高纯度气体。PEAK氮气发生器设备稳定，产品质量和气体质量都有保证，并且在北京也有自己的售后团队，售后服务非常及时、便利，可以做到24小时内回应，48小时内解决问题。这也是我们经过长期的调研和试用之后所作出的选择。”除了对产品的充分肯定之外，王卫华老师也提出，希望氮气发生器在保证性能稳定的前提下，体积能够越来越小，以更好地节省实验室空间。

　　“气体发生器是未来的发展趋势，这样实验室使用更安全、更方便也更环保。这不是哪个应用领域的事情，而是一个替代的潮流，就好像移动手机替代座机电话一样，这样也可以更好地提高实验室整体效率。”王卫华老师说到。

　　未来发展：搭建新药研究开发的全流程技术支持平台

　　最后，谈到对于药学技术中心未来的发展，商世瑛博士说道：“中心目前还在建设实施中，除了现有已建成的4个子平台之外，未来5年内还将再建立4个新的子平台，涵盖新靶点发现平台、药理/毒理评估平台、药物制剂平台、及GMP细胞制备技术平台。我们的目标在于把药学研究整个串联起来，从药物发现、药物筛选、药效毒理分析，以及到最后临床前制剂，把药物开发的整个流程打通，这样不管研究人员在哪个阶段有需求，都可以到我们平台来寻求帮助。”

　　“当然，我们不光要有高精尖的仪器设备，还要重点提高技术人员的专业能力和服务水平，为用户提供更多个性化的测试服务，让更多的用户了解并认可我们。”商世瑛博士说。

　　附：商世瑛简介

　　博士，现任清华大学药学技术中心副主任，毕业于北京大学化学与分子工程学院获学士学位；2008年在美国康奈尔大学药理系获博士学位，期间开发了全新的多样性合成及筛选技术用于聚酮合物库的制备，为聚酮类小分子药物的设计和发现奠定了重要的基础；2008年至2011年期间在斯隆凯特琳癌症研究中心从事博士后研究，开发了一系列用于蛋白类药物的制备和性能优化的新技术；2011年起在科罗拉多大学生物化学系从事另一类重要的生物大分子药物(寡核苷酸)的合成及性能优化，开发了含有双硼烷磷酸酯的DNA类似物的制备技术，使DNA类似物更接近天然结构，从而更有利于基因靶向药物的开发。

　　2018年回国先后担任清华大学药学技术中心校级平台主管，副主任，参与规划、建设、运营与药学相关的平台，包括靶点发现平台、计算机辅助药物设计平台、生物活性筛选技术平台、药物化学与合成技术平台、药效/毒性研究技术平台、药物转运与制剂研究技术平台、药物PK/PD研究技术平台，以及GMP细胞制备技术平台，配合科研人员更好地开展与人类健康密切相关的药物研发。

　　代表成果：

　　1.  Shang, S.; Tan, D. S. “Advancing chemistry and biology through diversity-oriented synthesis of natural product-like libraries.” Current Opinion in Chemical Biology, 2005, 9, 248–258.

　　2.  Shang, S.; Iwadare, H.; Macks, D. E.; Ambrosini, L. M.; Tan, D. S. “A unified approach to polyketides having both skeletal and stereochemical diversity.” Organic Letters, 2007, 9, 1895–1898.

　　3.  Shang, S.; Tan, Z.; Danishefsky, S. J. “Application of the logic of cycteine-free native chemical ligation to the synthesis of human parathyroid hormone (hPTH).” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2011, 108, 5986–5989.

　　4.  Shang, S.; Tan, Z.; Dong, S.; Danishefsky, S. J. “An advance in proline ligation.” Journal of the American Chemical Society, 2011, 133, 10784–10786.

　　5.  Shang, S.; Monfregola, L.; Caruthers, M. H. “Peptide-substituted oligonucleotide synthesis and non-toxic, passive cell delivery.” Nature Signal Transduction and Targeted Therapy, 2016, 1, 16019.

　　6.  Shang, S.; Ma, Z.; Long, H.; Caruthers, M. H. “Bisboranophosphonate as a new DNA internucleotide linkage and its reductive gold deposition.” in preparation.

　　专利：

　　Danishefsky, S. J.; Shang, S.; Tan, Z.; Dong, S.; Li, J.; Gardella, T. “Parathyroid hormone analogs, compositions and uses thereof.” U.S. Pat. Appl. Publ. 2014, US 20140228293 A1 20140814.