小话稳定性研究之平均动力学温度

小话稳定性研究之平均动力学温度

本文主要介绍平均动力学温度，并就与之相关的概念做一简要描述，比如平均动力学温度的来源、意义、作用及计算等。

在讲平均动力学温度之前先看一下制药行业中的气候带分类，Wolfgang Grimm根据年度气候条件，将全球分为4个气候带（Climatic zones）：

气候带Ⅰ：温带　　　　　　  21℃　45%RH

气候带Ⅱ：亚热带　　　         25℃　60%RH

气候带Ⅲ：干热　　　　　　  30℃　35%RH

气候带Ⅳ：湿热　　　　　　  30℃　70%RH

因ICH国家/地区的药品生产企业的产品普遍在全球多种气候的国家或地区上市，ICH于2003年2月修订了稳定性研究指导原则（Q1A/R2）中长期试验的放置条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH，修订后的2020版中国药典与之接轨，采用了相同的配置参数，毕竟我国幅员辽阔，横跨II与IV两个气候带。

制药行业里说的这个气候带，与气象或地理语境下的气候带有着不小差别，这是因为其确定原则与划分依据不太一样。

自从上世纪六十年代初开始筹建制药领域的质量管理标准开始，就对药品放置环境对其质量的影响程度有所考虑，单纯的气候温度或者其算术平均值不具有太大参考价值，毕竟一年四季有温差，一天昼夜也有温差。John D. Haynes在前文介绍的Arrhenius公式基础上，于1971年推导出来一短时期内温度变化的加权平均，称为平均动力学温度（Mean Kinetic Temperature）。

计算公式如下：

T_K，为平均动力学温度，K；

ΔH为活化能，单位kJ/mol;

R为通用气体常数，8.314472J/mol/K；

T为热力学温度，K

n为考察时间。

该平均动力学温度，是一种表观温度，一般不低于该周期内的温度算术平均值（算术平均值又与温度设定值之间存在一定偏差），通常略微高一点。它描述的是考察周期范围内存储温度的变化情况对药品储存可能带来的影响（有时候又称为热挑战）。

而后，进入到二十世纪八十年代，德国Wolfgang Grimm等继续研究，发展了平均动力学温度在制药质量管理系统中的应用，通过一系列文章，研究了欧美多地多年的气候观测数据，进行统计分析，将全球分为4个气候带，也就是前述的四分法，并一直沿用至今。

其基本逻辑是，将观测到的室外温度数据进行统计，并赋予一定的安全余量，应用到药物的室内存储与考察中，这也就是气候带II区域药物长期试验的放置条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH的理论来源。其他存储条件来源类似。

可以将平均动力学温度MKT作为一个定量指标，用来稳定性试验过程或短时运输中遇到到温度超标偏离评估，如果评估结果显示该次温度超标对进行中的长期稳定性试验或持续稳定性考察不会带来显著性差异，那么该次温度偏离所引起的风险可以界定为低风险或风险水平可接受。

Memmert稳定性试验箱配备的软件AtmoCONTROL内嵌了该计算功能，可以轻松进行数据统计与计算，能够方便数据处理与风险管理。下图为开门引起温度波动的计算实例，通过MKT计算可知，即便是温度短时超标，也不会带来显著性影响。

平均动力学温度MKT可以看作是将一段时间内瞬时热力学温度（单位K）随时间波动所带来的热效力累积起来，综合考虑其影响。从统计意义上来说比热力学温度的算术平均更具有代表性，也更具有指标性意义，可以作为一个辅助工具来帮助进行风险评估与管理。目前，多个监管当局也出台了简明指南指导平均动力学温度数据运用。

参考文献：

1.2020版药典 四部 9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则;

2.ICH Q1A(R2)稳定性试验：新原料药和制剂的稳定性试验,2003;

3.John D. Haynes, Worldwide Virtual Temperatures for Product Stability Testing, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1971, 60(6):927-929;

4. Wolfgang Grimm, Storage Conditions for Stability Testing in the Ec, Japan and Usa; the Most Important Market for Drug Products, Drug Development and Industrial Pharmacy 1993, 19(20):2795-2830;

5. Wolfgang Grimm, Stability Testing in Industry for Worldwide Marketing, Drug Development and Industrial Pharmacy 1986, 12(8-9):1259-1292;

6. Yang Wuhuang, A discussion on room temperature for stability testing, Drug Development and Industrial Pharmacy 1983, 9(5):849-859;

7. Yang Wuhuang, Theoretical Analysis of the Effect of the Temperature Fluctuation in an Isothermal Stability Study, Drug Development and Industrial Pharmacy 1983, 9(5):821-835;

8. 董光辉,赵柳入,叶明良,黄海波,方玲,曹王丽,药品持续稳定性考察试验中温度超标的评估分析,临床合理用药,2014,7(4):88-89;

9.Brahmaiah Kommanaboyina, Regulation of Stability of Marketed Pharmaceuticals, Dissertation, University of Rhode Island,1999.