绿色化工—连续流生产技术

绿色化工——连续流生产技术（1）

1. 什么是连续流动化学

   为了更好的理解连续流动化学，我们先对传统的釜式反应作简要概括，釜式反应是利用反应釜（物理或化学反应的容器，如反应器、反应锅、分解锅、聚合釜等）来实现工艺要求的加热、蒸发、冷却及高低速混配功能，是现代精细化工、生物制药、和新材料合成等常用的中试、生产工艺方法。其研发、中试及工艺放大过程如下图1所示： 

    

   

   图1 传统釜式反应工艺放大过程

   由于传统釜式反应存在的一些局限性（如传质传热弱、温度压力限制、维护成本高等），促进了连续流动化学的诞生和发展。连续流动化学（Continuous Flow Chemistry），是指通过将两种（或多种）试剂连续的泵入反应器（Flow Reactor）中，在反应器中进行混合&反应，并通过热交换控制器控制反应温度，从而实现化学反应，获得所需的产品，其过程如下图2所示：

   

   连续流动化学技术近年来在研究、生产化合物及中间体中的应用快速增长，与传统的间歇反应相比，具有快速混合，传热传质性好以及放大无需再优化条件的优势，大大加速了筛选、优化反应所需的时间。因此，对于一个化学反应，我们该选择那种方式（路线）去研发或生产，我们可提供下图3的参考：

   

   图3 化学反应路线的选择流程

   对于目前的所有化学反应来说，其中超过50%的化学反应可在连续流动化学中取得很好的效益。

2. 应用实例

   2.1 叠氮化反应

   叠氮化物作为一类重要的有机合成中间体，但是因为其含有叠氮基高能活性官能团，使得叠氮化反应具有较大危险性，从而极大地限制了这个反应在工业中的应用。为了能够叠氮化反应能够在釜式反应中进行，通常都在低量、低温下进行。利用Labtrix®反应器执行叠氮化反应，其合成路线如图4所示：

   

   图4 叠氮化反应路线图

   通过连续流式实现叠氮化反应，不仅可以将反应在高温下执行，解决了安全性问题，而且还可以提高转化率、降低成本，其和釜式反应的效果对比如图5所示：

   

   图5 叠氮化反应在连续流动反应和釜式反应中的效果对比

   相比于釜式反应，采用连续流技术的优势有：

   ?新的反应空间（温度和压力）

   使用少量危险物质

   评定反应试剂类型对生产成本的影响

   2.2 环化脱水反应

   Ley和其同事利用管式连续流反应器，执行了一系列的环化脱水的反应，研究表明，其混合效果主要取决于流体的流速（即混合极限），但是需要较长的时间（100 sec），为了缩短反应时间，他们改用Labtrix Start连续流动静态混合反应器，将反应时间由100s缩短到1s，其工艺过程如下图6所示：

   

   图6 Labtrix Start执行环化脱水反应过程

   环化脱水反应中采用连续流技术的优势有：

   相比于釜式反应有高产率

   ?快速工艺开发

   相比于管式反应，可减少100倍反应时间

   ?反应可放大

   
   

3. 参考文献：

   [1] Org Proc Res Dev 2011, 15, 900: Green Chem 2012, 14, 38.

   [2] Angew Chem Int Ed 2011, 50, 7502.

   [3] Micro Reaction Technology in Organic synthesis, C. Wiles and P. Watts, CRC Press Taylor & Francis Group, 2012.

   [4] Safety Aspects related to Microreactor Technology, J.-C. Monbaliu, A. Cukalovic and C. Stevens, in Flow Chemistry, Volume 2, 2014.

   [5] Ley & Battilocchio, Org. Biomol. Chem., 2015, DOL:10.1039/c4ob02105c.