气相色谱法检测酮康唑中的多种高沸点有机残留溶剂

  酮康唑(ketoconazale)是一类最新的咪唑类衍生物，具有口服吸收好、无毒、疗效好、无耐药性等优点，是目前较有希望的广谱抗真菌药。该药在合成中不仅使用了乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯等低沸点的有机溶剂，还使用了正丁醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等多种高沸点的有机溶剂，这些残留溶剂都是各国药典严格规定限度的溶剂。

  一般采用顶空气相色谱法测定原料药中的有机残留溶剂，对于低沸点的有机残留溶剂，一般用水作为顶空溶剂，而酮康唑不溶于水，无法用水作为顶空溶剂进行顶空分析；对于高沸点的有机残留溶剂，一般采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等作为顶空溶剂，而酮康唑的合成过程中使用了N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，二者是待测溶剂，故无法作为顶空溶剂；N,N-二甲基乙酰胺对酮康唑有较好的溶解性，且不是待测溶剂，可以作为顶空溶剂，但其本身具有挥发性，顶空平衡时会与残留溶剂同时争夺上层顶空空间，影响残留溶剂的富集，并且N,N-二甲基乙酰胺与高沸点的待测溶剂N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜保留时间相近，挥发性顶空溶剂会产生宽大的溶剂峰，进而干扰高沸点待测溶剂的检测。不仅如此，N,N-二甲基乙酰胺本身含有多种挥发性杂质，使用该溶剂时，往往需要扣除“溶剂空白”，使得测定结果误差增大。

  上述因素在很大程度上影响了酮康唑中痕量溶剂残留分析的准确度。

  而离子液体(ionic liquids，ILs)是一类新型绿色溶剂，具有溶解性强、无蒸气压、几乎不挥发、热稳定性好等天然特性，能够克服传统顶空溶剂易挥发、溶解性差、热稳定性不好、沸点低的限制，并解决了某些残留溶剂检测灵敏度低及污染色谱系统的问题，尤其适用于高沸点的有机残留溶剂的测定。

  以1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([Bmim][PF6])作为顶空溶剂，建立顶空气相色谱法(HS-GC)同时测定上述7种有机溶剂残留量，获得较高的顶空富集效率，灵敏度得到较大的改善，实现同时检测酮康唑中7种有机残留溶剂，为药物中高沸点有机残留溶剂的检测提供了一种新手段。

  本检测方法所需仪器：

  气相色谱仪，包括作站、氢火焰检测器，毛细管柱，10 mL顶空取样瓶，有聚四氟乙烯膜的橡胶垫，铝盖。

  测定方法：制备供试品溶液，将供试品溶液置恒温箱中，于110 ℃下平衡30 min，抽取顶部空气1 mL，进样测定。