冻干过程中决定产品*质量的一个很关键的因素是产品温度,产品温度必须维持在关键温度以下避免结构塌陷,产品塌陷会影响到:产品外观、残余水分,复水时间,产品稳定性等;产品温度可以用来指示冻干终点,包括一次干燥和二次干燥的终点,当冻干过程参数发生偏移时,产品温度的测量用于证明产品质量,避免没必要的报废,然而在冻干过程中,产品温度不能被直接控制,只能通过层板温度和腔体压力来进行调整,受整个传热传质过程中层板能量的输入(Kv),冰升华界面的冷却(dm/dt)以及干燥层阻力(Rp)的影响。
如下图,Kv值是影响传热过程的一个重要因素,Rp干燥层升华阻力是影响传质过程的一个重要因素,共同决定*的升华速率及产品的温度。
今天这里主要讨论传热系数Kv及其检测方法和主要影响因素,干燥层升华阻力Rp的影响因素和检测方法将会在后续的文章中跟大家分享和讨论。
在整个冻干过程中,层板(为主)及周围环境提供热量,样品中的冰吸收热量后进行升华,从而将吸收的热量带走,进行一个理想状态下的稳态的传热传质过程。如果Kv值高,样品接受的热量超出了升华需要带走的热量,并且超过了样品的关键温度,样品就会具有融化及塌陷的风险,对*的样品质量造成影响。
因此了解清楚冻干过程中的Kv值,对于整个冻干工艺设计及质量控制具有十分重要的意义。
冻干过程的Kv值及来源
从传热的方程式:
可以导出:
冻干过程中的传热有几种方式:直接热传导(Kc),气体传导(Kg)和热辐射(Kr),因此这里的Kv是这三种方式的总和,即Kv = Kc + Kg + Kr
直接热传导(direct conduction)Kc
• 不受压力影响,跟容器的形状、大小、材质及有关
• 通过直接接触进行传热
• 通过搁板和相邻西林瓶传热
气体传导(gas conduction)Kg
• 受压力影响
• Pc ↑ → 通过气体传导的热 ↑
热辐射 (radiation)Kr
• 不受压力影响,跟发射率e有关:取决于材料表面特质
• 能量通过电磁波传播
• 在不同温度的表面间
• 很大程度上由冻干机的构造决定
传热系数Kv主要取决于西林瓶的种类,大小及腔体的压力,可以用以下方程式表示:
KC 是直接传热和热辐射传热系数的总和
是层板到西林瓶底部之间的气体传热系数
P是腔体压力
KD 是层板和西林瓶底部之间的平均距离
与模制式西林瓶相比,管制式西林瓶具有较大的KC值以及较大的气体传热系数。比较有代表性的KC和KD值见下图(Pikal et al.)
Av是西林瓶的外横截面积
Ap是西林瓶的内横截面积
KC的单位跟Kv相同
KD的单位是Torr-1
Kv值测定方法
Kv值受各种因素的影响,那么如何测定Kv值呢?
根据传热传质方程式:
可得到
从Kv的方程式可以看出,只要获得dm/dt以及产品温度Tp就可以计算出Kv值。目前dm/dt 可通过重量法,MTM,TDLAS等方法获得;Tp可通过热电偶产品温度探头,MTM及TDLAS的方法获得,因此Kv值的测定方法目前主要有重量法,MTM方法,TDLAS方法等。
重量方法(样品可以用水)
具体方法:
√ 将水灌装入西林瓶中
√ 选取有代表性位置的西林瓶,称量每个西林瓶的重量并记录
√ 运行冻干过程(在稳态过程持续几小时),设定层板温度Ts和腔体真空度Pc,用产品温度探头检测西林瓶底部的温度Tb
√ 再对每个西林瓶进行称重,计算质量损失dm/dt
√ 根据上述数据计算不同位置西林瓶的Kv值
√ 计算Kv的平均值
重量方法可行但是比较繁琐,会花费很多的时间,一次实验只能得到一个压力值下的数据,可能会有人为因素带来的误差,一般检测的是单个样品的Kv值。
MTM 方法(PAT工具)
MTM(Manometric temperature measurement)技术是通过关闭产品腔和冷阱腔之间的隔离阀,通过压力升数据以及复杂的回归方程式,通过软件自动计算可以直接获得我们所需的Kv值。MTM方法可获得升华界面的产品温度Tp,更为准确。MTM方法检测的是批量样品的平均值。具体方法在此就不详细赘述,如需具体了解可点击填写表单咨询。
TDLAS方法(PAT工具)
TDLAS (Tunable Diode Laser Absorption Spectroscopy)可调谐激光吸收光谱技术,在产品腔和冷阱腔的通道中安装相关的传感器对通道内水蒸气的浓度和流速进行直接监控,软件可得到实时的升华速率dm/dt数据,
根据公式:
可以得到Kv值,并且可以通过一次实验得到不同压力条件下的Kv值,可用于不同规模的冻干机。TDLAS检测是批量样品的平均值,具体方法在此也不再详细赘述,如需具体了解可点击填写表单咨询。
不同条件对Kv值的影响
Kv 值会随着容器种类,容器大小,容器材质,冻干腔体形状,层板材质,冻干机差异,板层间距,环境条件等有所不同,同时也会随着冻干条件的改变而改变,这里着重分享几个重要的工艺条件对Kv值的影响。
腔体真空度对Kv值的影响
腔体中气体分子的热传导是Kv值的一部分来源,气体分子数越多,即腔体的真空数值越大,在一定程度上会增加Kv值,Pikal等人研究了3种不同类型的西林瓶,腔体压力和传热系数Kv值之间的关系,如下图,随着腔体压力的增加,Kv值呈非线性增加。(Pikal, M. J., M. L. Roy, and Saroj Shah. "Mass and heat transfer in vial freeze‐drying of pharmaceuticals: Role of the vial."Journal of pharmaceutical sciences 73.9 (1984): 1224‐1237.
层板温度和腔体压力对Kv值的影响
Kuu,Wei Y等人研究了不同的层板温度,不同的真空度对Kv值的影响,实验中采用TDLAS快速检测样品的升华速率dm/dt。(Kuu, Wei Y., Steven L. Nail, and Gregory Sacha. "Rapid determination of vial heat transfer parameters using tunable diode laser absorption spectroscopy (TDLAS) in response to step‐changes in pressure set‐point during freeze‐drying." Journal of pharmaceutical sciences 98.3 (2009): 1136‐1154.)
结果表明:腔体压力是影响Kv值的主要因素,层板温度对Kv值的影响较小,在低温条件下(-35℃到+5℃),中心样品的Kv <批次平均Kv <边缘样品Kv, 随着边缘Kv值的下降,边缘Kv和中心Kv的差距也逐渐缩小;然而在温度较高时(+20℃),中心Kv>边缘Kv。
控制成核对Kv值的影响
有实验表明当控制成核时,可以明显降低边缘样品的Kv值,并且当层板温度较高或较低时,能明显缩小边缘Kv和中心Kv的差距,使得整批样品的Kv值更均一。另外成核控制也能够时样品内部的结构更均一,孔径较大,缩短冻干时间的同时,使得批次间样品的质量更均一。
总结
传热系数Kv值在冻干过程中是决定产品温度的一个关键因素,对于前期的冻干工艺设计,优化以及*的商业放大化具有重要的作用,因此采用合理的方法能够快速检测和掌控Kv值并了解其影响因素,能够确保*产品的质量,降低报废率,*限度地节约成本。
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