揭秘｜2023年哪些药物申报用到了Octet®？

药物开发过程是一条漫长而充满挑战的道路，不仅风险高，而且成本巨大。从发现一种新药到最终获批上市，通常需要10年以上的时间。

基于生物层干涉技术（BLI）的Octet®非标记分子互作分析系统专为精准亲和力分析和高通量性能而生，能够大大缩短药物研发时间，提高下游开发的成功率。

欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）可提供详尽的药物评估资料。这些资料详尽记录了已经获批准上市药物的质量研究、药理、药代动力学、毒理等非临床研究，以及临床研究的详细资料（均可免费下载）。分析这些资料发现，多款在2023年上市药物在药理学评估中用到了Octet®！

BRIUMVI

BRIUMVI是TG Therapeutics开发的CD20单克隆抗体，针对B细胞上的CD20的独特表位，是目前唯一被批准用于复发型多发性硬化症患者的单抗药物。一年只需注射两次，一次一个小时。BRIUMVI 与另一种治疗方法（特立氟胺）作为对照进行了临床研究。543名接受BRIUMVI治疗的患者与 546名接受特立氟胺治疗的患者的结果显示，BRIUMVI 在减少复发和显著降低磁共振成像（MRI）的脑损伤方面被证明优于特立氟胺[1]。

图1. BRIUMVI与特立氟胺对照临床研究

本研究使用Octet®测试了BRIUMVI（TG-1101）与Fc受体的亲和力[2]。结果显示：BRIUMVI与Fc受体亲和力强于其他上市CD20单克隆抗体药物，这说明其可以增强ADCC效应。而FcRn亲和力和其他抗体差不多，这意味着其半衰期与其他抗体药物一致[3]。

图2. BRIUMVI提交EMA申报资料中关于Octet®实验的描述

表1. Octet®测试BRIUMVI与Fc受体数据，将Fc受体固化在HIS1K传感器上与不同浓度的抗体测试

Beyfortus

阿斯利康（AstraZeneca）和赛诺菲（Sanofi）合作开发的Beyfortus（nirsevimab）是一种针对呼吸道合胞病毒（RSV）表面F蛋白的单克隆抗体，已在美国获批用于预防在第一个RSV季节出生或进入第一个RSV季节的新生儿和婴儿的下呼吸道疾病（LRTD）。RSV是一种传染性很强的病毒，可导致婴儿患上严重的呼吸道疾病，是美国一岁以下婴儿住院的主要原因。Beyfortus是第一个被批准用于保护广大婴儿群体的RSV预防药物，可在RSV季节开始或者之后单剂量灵活给药[4]。

在研究中Octet®系统被用于检测RSV F蛋白突变体与1G7（nirsevimab的亲本抗体）的结合动力学[5]。1G7与RSV A2和RSV B9320融合前F蛋白的结合亲和力（KD值）分别为0.12nM和1.22nM。1G7对携带N208Y和N67I/N208Y取代的RSV A F蛋白的结合亲和力降低，与亲本F蛋白相比，KD值分别降低了约5倍和56倍。1G7对携带K68N和N201S取代的RSV B F蛋白的结合亲和力也降低，KD值分别降低了12倍和29倍。抗体对这些F变异体的结合亲和力降低主要是由于解离速率常数koff变大（解离更快）。在实验条件下，未检测到对含有N208D、N208S和双重取代K68N/N201S和K68N/N208S的RSV B F蛋白的结合活性。Octet®检测的抗体结合动力学和病毒中和活性存在非常好的相关性。病毒耐药机制的产生可能是突变体与抗体的亲和力削弱或者完全消失。

表2. 在Octet®上测量单抗与RSV A2和B9320三聚体融合前蛋白的结合动力学：三聚体F蛋白和F蛋白变异体（20 μg/mL）加载到生物传感器上300秒，然后在动力学缓冲液中平衡60秒，随后单抗结合（250-62.5nM）60秒，结合解离180秒；使用Octet®数据分析软件进行数据分析和曲线拟合

Elrexfio

FDA在2023年8月加速批准ELREXFIO™用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的成人患者。ELREXFIO™是一种通过皮下递送的B细胞成熟抗原（BCMA）-CD3双特异性抗体（BsAb）免疫疗法，它能够同时与骨髓瘤细胞上的BCMA和T细胞上的CD3结合，将它们结合在一起并激活T细胞以杀死骨髓瘤细胞。II期临床数据（NCT04649359）发现：在ELREXFIO™之前已经接受四线或更多线治疗的患者（n=97）中，总体缓解率为58%，且估计82%的患者将缓解维持至少9个月[6]。

BCMA能够结合2种生物配体——B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）。通过Octet®评估elranatamab对BCMA/配体相互作用的阻断作用[7]。当elranatamab捕获人BCMA时，未检测到人APRIL或人BAFF与BCMA的结合。这表明elranatamab阻断了BCMA与其配体的相互作用。

图3. ELREXFIO申报资料中关于Octet®实验的论述

为什么有越来越多的药物

使用Octet®进行数据申报呢？

1 Octet®的BLI技术被《美国药典》和国家药品监督管理局药品审评中心认可的检测动力学的技术之一：

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2 通量高，使用成本低，检测更快速

3 是生物制药的“多面手”，贯穿抗体研发和生产的各个环节中，无论是前期抗体库构建后的大规模筛选、亲和力的精准测定、研发后期的免疫原性测定、细胞株的筛选、还是生产阶段的残留物监控和抗体活性检测。

-参考文献-

[1] https://briumvi.com/

[2] EMA Assessment report Briumvi

[3] US patent 11807689

[4] Beyfortus approved in the US for the prevention of RSV lower respiratory tract disease in infants (astrazeneca.com)

[5] US FDA: APPLICATION; NUMBER:761328Orig1s000; INTEGRATED REVIEW

[6] Pfizer’s ELREXFIO™ Receives U.S. FDA Accelerated Approval for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma | Pfizer

[7] EMA Assessment report ELREXFIO