迈向真正治愈听力障碍之路

Will McLean

《科学》2018年3月9日：第359卷，第6380期，第1113页 DOI：10.1126/science.aat0966

人群中约5%（3.6亿）患有某种形式的听力障碍。听力损失患者时常会描述社交孤立的经历，近期研究显示，听力损失与日后发生痴呆具有显著相关性。

我们出生时，每个人每只耳内约有15,000个声音传感细胞。当这些细胞（称为毛细胞）由于噪声暴露、某些药物及其他环境因素而死亡时，就会发生听力损失。与鸟、鱼和两栖动物不同，哺乳动物的这种细胞无法再生。

目前，治疗听力损失的唯一方法就是缓解性治疗仪器，例如助听器。尽管这些技术可改善很多患者的听力，但其获益有限，因为只有残余的毛细胞能够受到刺激。因此，很多人需要恢复毛细胞的治疗方法。

由于其他种属动物的毛细胞可再生，其他哺乳动物组织也可再生，我和我的同事推测一定有一种方法可诱导哺乳动物毛细胞再生。我们需要做的就是找到解锁这种方法的钥匙。

确定内耳祖细胞的局限性

内耳包含听觉器官（耳蜗）和平衡器官（前庭系统），两种器官均有其各自特化的毛细胞类型。毛细胞损失或与这些毛细胞相连的神经元损伤（或二者兼有）会导致听力和平衡障碍。

尽管内耳的毛细胞无法再生，但是有研究提示内耳含有干细胞，后者可通过细胞培养形成毛细胞和神经元（1）。然而，人们以往认为这完全来自唯一的全能干细胞。鉴于内耳自我恢复能力有限，这种假想格外令人惊讶。

我的研究显示，内耳含有不同类型的祖细胞，而不是全能干细胞（2）。其中一群细胞表达富含亮氨酸重复序列G-蛋白耦联受体5（Lgr5），这是一种最初在肠道发现的干细胞标志物（3）。后来，人们发现Lgr5细胞还在耳蜗发育中发挥毛细胞祖细胞的作用（4, 5）。我们发现即使在发育后，这些细胞也能形成新的毛细胞，与天然毛细胞的蛋白和基因表达谱相似。在进行生理功能测试时，这些新形成的毛细胞与成熟器官中的毛细胞类似。

我的研究还显示，平衡器官的祖细胞也能形成功能完善的毛细胞。有趣的是，耳蜗和前庭系统只能形成原器官的毛细胞，提示这两个祖细胞群体是不同的。

尽管之前的研究显示通过内耳干细胞可获得神经元（1），这可能是来自全能干细胞，但是我的研究显示，神经细胞仅来自表达髓鞘形成蛋白脂蛋白1 （Plp1）的内耳神经胶质细胞（2）。

除了发现一种新的祖细胞群体外，我们还发现Plp1细胞比耳蜗或前庭祖细胞的可塑性更强，因为它们还能形成原生环境以外的细胞类型。实际上，Plp1祖细胞可形成中枢和外周神经系统的神经元和神经胶质细胞。

总而言之，本研究显示耳内存在不同类型的祖细胞，具有分化形成特定类型细胞的能力。因此，在治疗听力损失、平衡失调或神经损伤时，可能需要针对各种祖细胞特有的靶向机制来量身定制。

解锁祖细胞的再生潜能

尽管研究显示器官发育完成后内耳中存在祖细胞，但是显然这种祖细胞无法分裂并分化，从而修复周围的组织。除了无法修复听力外，这也阻碍了药物开发，因为难以获得足够数量的原代耳蜗细胞来筛选治疗药物。

为了解决耳内再生性缺失的问题，我们从研究肠道Lgr5细胞如何再生的工作中获得启发（6）。这种特殊的干细胞可将全部肠道上皮每5-7天更新一遍。根据对驱动这一过程的通路和信号的了解，人们发现了一种药物组合可使内耳Lgr5祖细胞重编程，提高其可塑性，并发生细胞分裂（7）。与既往方法相比，这些药物可获得2000倍以上的Lgr5细胞，并几乎可完全转化为毛细胞。此外，研究表明这些药物对成年小鼠、非人灵长类动物和人的细胞均有效。这一突破性进展有效解除了该领域的发展瓶颈，构建了首个用于听力损失的大规模药物开发平台。

从最初单细胞水平上的发现开始，人们进一步表明，利用可促进Lgr5细胞增殖的分子治疗受损的小鼠耳蜗，可有效诱导祖细胞分裂，使损失的毛细胞原位再生。该技术被称为祖细胞活化（PCA），是Frequency Therapeutics诞生的催化剂。Frequency Therapeutics是Bob Langer、Jeff Karp和我共同创建的一家初创公司，旨在采用药物激活人体的祖细胞，启动修复过程，从而治疗听力损失及其他疾病。到目前为止，PCA已成功用于诱导机体多个组织类似效应的药物开发。

将科学发现转化为有潜力的治疗方法

自从在受损组织中使毛细胞再生的原理验证结果发表后（7），最近的实验表明，对听力损失动物进行耳局部治疗可使其听力得到功能性改善。基于这些结果，Frequency Therapeutics拓展了其人体治疗应用上的开发，最近完成了一项首个在人体上进行的I期安全性研究，结果符合所有终点要求。因此，这项工作未来有望为患者带来一项再生性治疗方法，帮助其恢复听力。

References

1.? K. Oshima et al., J. Assoc. Res. Otolaryngol. 8, 18 (2007).CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

2.? W. J. McLean, D. T. McLean, R. A. Eatock, A. S. Edge, Development 143, 4381 (2016).Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

3.? N. Barker et al., Nature 449, 1003 (2007).CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

4.? R. Chai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109, 8167 (2012).Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

5.? F. Shi, J. S. Kempfle, A. S. Edge, J. Neurosci. 32, 9639 (2012).Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar

6.? X. Yin et al., Nat. Meth. 11, 106 (2014).Google Scholar

7.? W. J. McLean et al., Cell Rep. 18, 1917 (2017).CrossRefGoogle Scholar

本文由赛多利斯翻译，

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