一次性生物反应器优异的放大性能

作者：Davy De Wilde, Thomas Dreher, Christian Zahnow, Ute Husemann, Gerhard Greller,Thorsten Adams 和 Christel Fenge

在过去几年中，一次性的生物反应器已经在现代生物制药工艺中逐步得到应用（1, 2），这因为该技术能够增加灵活性，降低投资及操作成本。此外，一次性技术还可提升产量，缩短药物上市时间（3）。如今对于哺乳动物细胞和昆虫细胞培养而言，市场上已经有许多一次性生物反应器可供选择，但可供微生物培养的一次性解决方案仍是十分有限。

一般情况下，通常在台式搅拌型生物反应器中进行工艺的建立和优化。在开发一个稳健的细胞培养工艺过程中，人们面临的一个挑战便是如何便捷地放大至最终生产规模。当使用和已有充分理解的搅拌式原理不同的生物反应器时，由于对其设计特征尚无彻底研究，该放大过程则显得尤为关键。

在生产工艺的开发过程中，放大过 程是一个重要并且可能是比较耗时的步骤。这个过程所包括的内容不仅仅是在更大的体积进行同样的操作这么简单。它需要彻底理解不同规模的生产工艺，以确保从早期临床试验到最终生产规模的整个放大过程中保持一致的质量和滴度（6）。现在，很多公司采用化学计量学手段，如实验设计(DoE)和多变量数据分析（MVDA）来建立关键工艺参数范围以定义一个稳健生产工艺设计空间。尤其是在商业工艺开发的后期阶段，能否开发出能够代表全产规模工艺的缩小规模（Scale-Down）模型对有效进行工艺开发至关重要。

对不同规模的生物反应器特性的详 细的研究显然有助于稳健生产工艺的开发和放大（6）。需要考虑的典型参数有氧传质、混合和热传递特性，以及剪切作用。
      在过去30年间，不锈钢搅拌式生物反应器已成为行业内的黄金标准，主要是因为不锈钢搅拌式反应器具有简捷放大的特性。这些被充分掌握的设计原理已经多次被证明可以成功开发并放大至安全、稳健的商业化工艺规模。此外，不锈钢搅拌式生物反应器还使用户能够将他们已有的知识——尤其是平台化的工艺知识，应用到新药的生产工艺中去，并开展相关实验以缩短开发的周期。

然而，很多市面上的一次性生物反应器却背离了这样的黄金标准。尤其是在容器设计、搅拌设计以及通气策略方面都不同于经典的搅拌式设计原则，它们没有在不同规模之间保持一致性和几何相似性（6）。因此放大过程可能会变得比较复杂，在工艺转移过程中也可能会增加额外的风险。 

为了给上述问题提供一种解决方案， 赛多利斯斯泰帝生物技术有限公司开发了工作体积从250mL到2000L的一系列一次性生物反应器。它们是根据已获验证的搅拌式生物反应器的各种设计原则进行设计的。这种设计能够确保工艺能简捷地放大至2000L的规模，而且还有助于将工艺转移至已有的生产设施中去。

 
在此，我们针对这些生物反应器的不同设计方面，以及它们对单位体积输入功率、混合时间以及体积传质系数等关键工艺工程参数（9）的影响等内容进行详述。我们比较了大规模一次性生物反应器Biostat? STR系列与小规模一次性生物反应器系列ambr250(250 mL)以及一次性反应器UniVessel?SU 2L之间的特性。这些生物反应器系列常用于工艺的开发、优化及特征研究过程中。

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1.搅拌式生物反应器的设计原理及其放大标准
2.赛多利斯斯泰帝公司一次性生物反应器使用经典搅拌式罐体设计
3.工艺工程特征研究

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基于经典搅拌式罐体设计原则，一次性生物反应器拥有优异的的放大性能

由于其优异的性能特征，使ambr250， UniVessel? SU和Biostat? STR生物反应器成为哺乳动物细胞培养，乃至于要求苛刻的高密度细胞培养或微载体细胞培养的工艺的理想之选。三叶斜浆的低剪切搅拌能够提供均质的混合。采用无颗粒脱落的微型气体分布器，操作人员可在2000L规模时获得高达40 h–1的氧传质速率。和其它的一次性生物反应器一样，这些系统会使细胞培养操作变得更加灵活，更节约成本也更节约时间。它们经典的搅拌式罐体设计使其可以采用众所周知并有先例的放大指标，如单位体积输入功率或桨尖速度等。另外，所有不同规模生物反应器的几何相似性也便于工艺放大和缩小以及工艺的转移，因此可以显著降低放大及工艺转移过程中所存在的风险。此类一次性搅拌式生物反应器解决方案可实现从250mL到至2000L的无缝放大。这些特征使其对任何现代生物制药的研发和生产，包括单抗、重组蛋白和疫苗，都是完美之选。

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赛多利斯斯泰帝公司简介
赛多利斯斯泰帝公司（Sartorius Stedim Biotech）是为生物制药行业发展、质量认证及生产工艺提供先进产品及服务的领先供应商。其整合解决方案覆盖发酵、细胞培养、过滤、净化、液体管理和实验室技术，这些整合解决方案支撑全球的生物制药行业，并确保药品生产的安全性、及时性和经济性。赛多利斯斯泰帝公司着重开发一次性使用技术和增值服务，以满足所服务行业快速变化的工艺要求。秉承“化科学为解决方案”理念，公司深深扎根于科学沃土，并与客户和技术伙伴建立紧密合作关系。 
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