应用故事 | 热质联用方法研究药物的残余溶剂

药物在使用过程中，需要严格控制其中的溶剂含量，因为残余溶剂可能会影响疗效，甚至让药物产生一定的毒性。原料药在制备过程中难免会用到水或者其它有机溶剂，例如乙酸乙酯、丙酮等等，而且很多有机溶剂本身具有毒性。于是，残余溶剂测量（定性与定量）就成为很重要的课题。

药物行业通常采用气相色谱（GC）方法测量残余溶剂。然而GC法也有不尽如人意之处：如果用传统顶空进样方式，测定温度不能太高，需要确保样品在测试温度范围内稳定不分解；测试之前需要先溶解样品，不能实现完全的“原位测试”，并且可以预见，样品的消解状态、溶剂选择等等对测试也有一定的影响。

此时，我们可以尝试采用热重-质谱联用的方法（TG-QMS），如下图所示。此方法的基本思路是将样品加热，观测样品的失重过程，同时将样品释放出的气体引入质谱，分析逸出气体的种类。于是，一旦在质谱端捕捉到残余溶剂（如果有的话），对应的热重（失重）台阶就是残余溶剂的含量，或者通过质谱峰标定，也可以得到相应溶剂的含量。此案例中，我们同时追踪了水，丙酮，乙酸乙酯的分子离子峰以及一些常见小分子。

热重-质谱联用系统

样品模式: TG-QMS

升温速率: 10K/min
样品质量: 9.67 mg
测试范围: 35℃~220℃

测试气氛: Ar

样品照片

结果如上图所示，热重图（绿色曲线）说明样品在RT-200℃范围共两步失重，失重总量为4.28%*9.67mg=0.4138mg，根据m/z 18离子流信号计算得到的水的溢出量为：0.386 mg，占样品总量的3.99%。

上图蓝色曲线是水分子的质谱跟踪曲线。采用外标法，通过测试标物确定离子流峰面积和气体质量的比例因子为0.623，再结合m/z 18离子流峰面积：19.3 E-9A*s，以及背景离子流m/z 40信号为80.6 E-9 A，得到水的溢出量为：19.3 E-9/(0.623*80.2 E-9)=0.386 mg。

另外，该系统同时追踪丙酮信号，其标准谱如下：

溶剂的基峰为m/z 43，于是我们同时追踪了m/z 43的离子流信号，发现在整个温度范围无明显的溢出气体信号出现，即在RT~210 ℃之间，没有丙酮的溢出。

而当样品温度升高至250℃，热重曲线上又出现一个台阶，失重量2.67%。此时质谱离子流信号显示，这里不是单一气体的溢出，而且出现了一些溶剂以外的离子流信号，如m/z：45。说明这一步失重已经不是简单的溶剂挥发，而是样品分解了。

案例充分说明了TG-QMS在检测药物残余溶剂测试方面具有以下优势：

1. 不怕样品分解

2. 可以对溢出气体信号溯源（挥发、分解等）

3. 完全原位测试，不需要对样品进行前处理

4. 对测量对象没有特别的要求（例如GC顶空进样法只能检测沸点低于100℃的溶剂）

作者

周延

耐驰仪器公司应用实验室