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多酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的筛选及抗肿瘤活性研究 下载
多酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的筛选及抗肿瘤活性研究
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简介:多金属氧酸盐(polyoxometallates,POMs)由于结构的多样性以及其在分子尺寸、表面电荷分布、氧化还原电位、极性、酸性、溶解性及热稳定性等方面高度可调的分子特性,在材料,磁学,催化,尤其是医药科学等领域都有着广泛而重要的应用。肿瘤一直是威胁
简介:多金属氧酸盐(polyoxometallates,POMs)由于结构的多样性以及其在分子尺寸、表面电荷分布、氧化还原电位、极性、酸性、溶解性及热稳定性等方面高度可调的分子特性,在材料,磁学,催化,尤其是医药科学等领域都有着广泛而重要的应用。肿瘤一直是威胁人类健康的一大顽疾。研究表明,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylaseinhibitors,HDACi)可以通过改变组蛋白或转录因子的乙酰化状态诱导肿瘤细胞生长、分化或凋亡,具有明显的抗肿瘤活性。本论文首次将多酸类药物用于HDACi的筛选,从近400种POMs化合物中筛选出了五类13种与已知HDACi具有相同作用效果的多金属氧酸盐化合物。 这五类POMs化合物分别是: 1.夹心型钨锗酸盐化合物PA-304 PA-312 PA-313 PA-315 PA-317; 2.三有机锡取代的钨锗酸盐化合物PA-320; 3.过渡金属连接二钛取代的Keggin型钨磷酸盐形成的化合物PA-324 PA-331 PA-332PA-330; 4.临床有机药物与Anderson型多阴离子形成的超分子化合物PA-301 PA-303; 5.含Ti的三聚杂多钨锗酸盐化合物PA-334。 实验中以PA-320为代表化合物,对其抗肿瘤活性做了初步的验证。 绿色荧光蛋白质粒报告基因的荧光照片显示PA-320可以诱导绿色荧光蛋白发光增强,且发光的强度要强于已知临床组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA的作用效果。直观的说明PA-320可以刺激p21基因表达增加。逆转录PCR(RT-PCR)和DNA电泳的结果证实,不同浓度的PA-320处理的细胞,其细胞中p21基因的表达量与用临床组蛋白去乙酰化酶抑制剂BUA处理细胞后的作用效果相同。说明PA-320有和临床HDACi相同的作用功效,可以刺激p21基因的表达增加。 据文献报道HDAC1对p21WAF1/CIP1基因的抑制作用最为显著。PA-320对瞬时转染的HDAC1-7的实验结果证实,在转染了HDAC1的同时加入一定浓度PA-320刺激后,p21WAF1/CIP1基因启动子报告基因的活性明显增强,HDAC1的活性明显受到抑制。瞬时转染HDAC实验证明多金属氧酸盐化合物PA-320可以很好的抑制HDAC的活性。MTT实验结果证实PA-320对Hela细胞,LNCaP细胞,293T细胞,SW620细胞四种癌细胞均有抑制作用。实验测得对四种癌细胞的IC50值分别为38.8679μg/ml,45.1477μg/ml,44.4783μg/ml和9.2771μg/ml。说明PA-320可以在相对较低的浓度下(<10μg/ml)达到对SW620细胞的抑制。对Hela,LNCaP,293T细胞的抑制浓度在35-45μg/ml之间,相对以前文献报道的多酸药物对癌细胞的抑制浓度(>100μg/ml),PA-320的抑制浓度也是比较低的。说明PA-320对肿瘤细胞有很好的抑制效果。
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