本文要点:光治疗学是利用光子学的能量产生荧光和光热效应的一门新兴的原位诊断和实时治疗技术。由于光穿透更深,在NIR(700-900 nm) 区域具有吸光度的光热疗法极具吸引力,并且可以有效地将吸收的近红外光能转化为 NIR-II(1000-1700 nm) 荧光信号和同时加热。光热疗法 (PTT) 可以将产生的热量用于光可控、无创且有效的治疗方式。
尽管具有NIR-II 荧光和光热效应的有机材料已被广泛研究用于肿瘤的准确诊断和治疗,但优化两者的输出信号仍然具有挑战性。由于光子吸收的增加可以自然地增强输出信号,因此在这里作者提出了通过“扩大吸收库”来合成具有高吸光度和极好的信号输出的NIR-Ⅱ染料以解决这个问题。作者利用具有强吸光能力的二酮吡咯并吡咯(DPP)衍生物以扩大吸收能力。同时,为了有效防止分子间 π-π 相互作用,将两个高度扭曲的部分三苯胺(TPA)和烷基噻吩-苯并双噻二唑-烷基噻吩(AT-B-AT)接枝到 DPP上。随后,作者为了优化吸光度,设计了分别具有一个和两个DPP单元的共轭荧光团TADAT和 TDADT(如图2a)。作者通过测量两者的量子产率和光热转变效率(PCE),TDADT显示出更好的光物理性质。随后作者通过高斯软件计算了化合物中不同部位之间的二面角,以证实高度扭曲的结构可以限制分子间相互作用以增强聚集状态的荧光量子产率(如图2b)。
作者通过UV-vis-NIR和光致发光光谱来检测TADAT、TDADT两个化合物的光物理性质(如图3)。由于考虑到生物相容性,作者研究了聚集状态下的光物理性质。作者通过在两种化合物的THF溶液中加入不同体积的水以测定不同质量百分比水的溶液中,两个化合物的光致发光荧光强度。通过测量,发现在fw≤30%时,荧光强度随着fw的增加逐渐减小,当fw>30%,荧光强度先增加后减小,这是AIE和ACQ效应竞争的结果。通过实验作者得出结论,在fw为90%时,化合物仍然保持高水平的荧光强度。
考虑到在生物应用中的水分散性和延长血液循环时间,作者将两个化合物与DSPE-PEG2000结合制备成相应的纳米颗粒。作者通过测定,发现TDADT NPs相比于TADAT NPs红移。作者也测定了DADT NPs和TADAT NPs的光热性能,两种纳米颗粒在808nm 0.5W/cm2的照射下,5分钟温度可以达到81℃,表现出良好的光热性能。
图3:TADAT 和 TDADT 的光物理特性。a,d) TADAT 和 TDADT 在 THF 和 THF/H2O 混合物中的摩尔消光系数(fw=95vol%)。b,e)THF/水混合物中PL强度随 fw 的变化。c,f) 不同峰(1270、1114 和 986 nm)的荧光强度对不同fw 的响应。
为了评估 NPs 在体内的 NIR-II 成像性能,作者进行循环系统和疾病诊断密切相关的血管造影术。向血液中注射NPs后,在1250nm下进行大脑皮层和后肢成像(如图5a、5b)。动脉、静脉和毛细血管都可以通过处理后5分钟的 NIR-II 荧光信号的方向清晰地显示出来,从而提供血液循环系统的准确映射。为了进一步确定NPs的可行性,作者随后又实施了活体的前哨淋巴结成像(如图5c)。
图4:TADAT 和 TDADT NPs 的光物理特性。a)制备NIR-II NPs的图示。所得纳米颗粒具有 NIR-II 荧光和光热特性,其中黄色晕圈和火焰图案分别代表 NPs 产生 NIR-II 荧光和热的能力。b)NP的吸光度和荧光光谱。c) NPs (1000-1400nm)的积分荧光光谱随 808 nm 处不同吸光度的变化。d) 具有不同 LP 滤光片(左)和不同组织深度(右)的NPs(50 µM) 的体外 NIR-II 荧光图像。e) TADAT、TDADT NPs和ICG(50 µM)在808nm激光照射(0.5 W cm−2)下的温度变化。f)TADAT、TDDDT NPs 和 ICG (50 µM) 在加热-冷却过程(五次循环)下的抗光漂白特性。g) TDADT NPs 在不同浓度的 808 nm 激光照射下的光热特性。
基于TDADT NPs出色的体内NIR-II成像能力,作者想要发现在术前评估和术中观察中容易被忽视的微小肿瘤结节。作者通过将TDADT NPs静脉注射进腹膜癌病模型的小鼠体内并在12h后进行成像,肿瘤的生物发光信号与 NIR-II 荧光信号完全重叠,表明 NPs 在肿瘤部位有效积累(如图6a)。通过4T1荷瘤小鼠的抗肿瘤生长实验,作者评估了TDADT-NPs的体内光热性能。作者对“盐水+激光”、“TDADT NPs+激光”两组的小鼠进行热成像观察,TDADT NPs 组小鼠的肿瘤显示出从37°C到68°C 的显著的温度升高,而从“盐水”组观察到的温度变化可以忽略不计。通过监测16天的肿瘤体积变化,作者进一步研究了TDADT NPs的体内光热治疗能力。实验表明“TDADT NPs + laser”组的肿瘤几乎被消除,而其他三组的肿瘤生长速度呈稳步上升趋势,随后通过H&E染色证实了TDADT NPs有良好的生物相容性。
图5:使用TDADT 和TADAT NP(500 µM,200 µL)(1250 nm LP,600ms,20mW cm-2)进行体内NIR-II荧光成像。分别在 5 分钟、5 分钟和8小时施用NPs 后,a) 脑血管、b) 后肢血管和 c) 淋巴结的荧光成像。
图6:未使用和使用 TDADT NPs(500 µM,200 µL)荧光引导手术进行肿瘤切除。a)手术前后腹腔肿瘤的生物发光和NIR-II荧光成像数据。b)非引导和图像引导组切除结节的生物发光和 NIR-II成像。c)切除的结节直径的统计数据。
图7:a) 在激光照射(808nm,0.75 W cm-2)下不同时间施用 TDADT NPs的4T1荷瘤小鼠的红外热成像。分别为静脉注射NPs(500 µM,200 µL)和生理盐水12h后,进行激光照射。b)肿瘤部位温度随808nm激光 (0.75 W cm-2)的照射时间而变化,这是 (a) 数据的反映。c) 不同治疗组小鼠的肿瘤生长曲线。d) 不同治疗组小鼠体重随治疗后时间的变化。
参考文献
Li Y, Zhang J, Liu S, et al. Enlarging Reservoir: High Absorption Coefficient Dyes Enable Synergetic Near Infrared‐II Fluorescence Imaging and Near Infrared‐I Photothermal Therapy[J]. Advanced Functional Materials, 2021.
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